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從2015年開始試點、2019年全面實施至今，我國藥品上市許可持有人（MAH）制度已運行8年時間。8年來，我國MAH數(shù)量快速增長，政府監(jiān)管力度逐漸加強。

今年5月，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》）并公開征求意見，《征求意見稿》對委托生產(chǎn)的持有人從許可管理、質(zhì)量管理、監(jiān)督檢查等層面提出了更為細化的監(jiān)管要求。

運行八年

MAH蓬勃發(fā)展中的潛在風險不容忽視

2015年8月9日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，首次正式提出開展MAH試點；2019年12月1日修訂生效的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中，MAH制度全面落地實施。

在MAH制度建立前，我國藥品生產(chǎn)采取的是“兩證合一”的監(jiān)管制度，藥品批準文號的持有人同時是藥品生產(chǎn)許可證的持有人；MAH制度建立后，藥品注冊證書的持有人對產(chǎn)品全生命周期的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責。除法律特殊規(guī)定外，持有人可以自行生產(chǎn)，也可以自行決定委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。在藥品生產(chǎn)相關(guān)證照中，自有廠房生產(chǎn)的企業(yè)可申請取得分類碼為A的藥品生產(chǎn)許可證，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的MAH需要取得分類碼為B的藥品生產(chǎn)許可證（以下簡稱B證），受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當取得分類碼為C的藥品生產(chǎn)許可證（以下簡稱C證）。

通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫中的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)，匯總梳理發(fā)現(xiàn)，我國MAH委托生產(chǎn)總體呈現(xiàn)如下特點：

發(fā)證數(shù)量快速增長

截至2023年5月26日，我國已有B證企業(yè)1760家（其中純B證企業(yè)874家，即無自行生產(chǎn)能力只能委托生產(chǎn)的企業(yè)），C證企業(yè)1135家。全國范圍內(nèi)B證和C證發(fā)放數(shù)量總體呈逐月遞增趨勢，其中2023年第一季度每月發(fā)放B證數(shù)量均在140張以上。

部分地區(qū)獲證企業(yè)集中

從地域分布來看，B證企業(yè)數(shù)量最多的10個?。▍^(qū)、市）為江蘇、廣東、北京、四川、山東、浙江、海南、河北、上海、黑龍江；C證企業(yè)數(shù)量最多的10個?。▍^(qū)、市）為江蘇、廣東、四川、山東、河北、浙江、河南、安徽、北京、遼寧。

委托生產(chǎn)產(chǎn)品集中在化學藥品和中成藥領(lǐng)域

根據(jù)藥品生產(chǎn)許可證的分類碼判斷，純B證企業(yè)生產(chǎn)范圍主要集中在化學藥品和中成藥，生物制品相對較少。

政府監(jiān)管力度逐漸加強

MAH制度實施以來，各地藥監(jiān)部門對于委托生產(chǎn)的持有人開展了一系列現(xiàn)場檢查。根據(jù)資料檢索，山東、廣東、江蘇等省份藥監(jiān)部門工作人員均在公開刊物上發(fā)布了對B證企業(yè)現(xiàn)場檢查的結(jié)果分析。

從各地藥監(jiān)部門現(xiàn)場檢查的情況來看，部分委托生產(chǎn)的持有人的質(zhì)量管理能力仍有待提高，主要問題體現(xiàn)在人員資質(zhì)不符合要求，質(zhì)量管理體系、質(zhì)量協(xié)議規(guī)定不夠全面或者與實操不一致，對于受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管流于形式等。例如，山東省藥監(jiān)局經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)，部分“持有人不能有效評估受托企業(yè)的質(zhì)量管理水平，規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量能力不足”“質(zhì)量協(xié)議未能涵蓋雙方質(zhì)量活動的全部內(nèi)容，未能根據(jù)委托品種和企業(yè)的實際情況調(diào)整協(xié)議條款，甚至質(zhì)量協(xié)議與實際管理方式不一致的問題較為突出”。江蘇省藥監(jiān)局經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，“申請B類藥品生產(chǎn)許可證的持有人為研發(fā)機構(gòu)，相關(guān)人員在生產(chǎn)管理方面的經(jīng)驗欠缺、能力不足”，甚至“有的持有人認為無須按照藥品生產(chǎn)的要求進行管理，還有的認為找個可靠的受托方，就能直接當‘甩手掌柜’”。廣東省藥監(jiān)局經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，“有個別企業(yè)直接照搬已上市藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系及制度文件”。

綜上可見，部分委托生產(chǎn)的持有人未能實際履行質(zhì)量管理的職責，委托生產(chǎn)的風險仍需要監(jiān)管部門與企業(yè)共同關(guān)注。

持有人質(zhì)量管理要求提高

專項監(jiān)督檢查促進責任落實

《征求意見稿》發(fā)布前，從國家藥監(jiān)局發(fā)布的一系列規(guī)章和舉措中已經(jīng)可以看出監(jiān)管部門對于持有人責任以及委托生產(chǎn)質(zhì)量管理的重點關(guān)注。

例如，今年3月1日起實施的《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》），從關(guān)鍵崗位職責、質(zhì)量管理制度、質(zhì)量管理機制的角度進一步強調(diào)了對持有人的責任要求。

今年3月21日，在國家藥監(jiān)局舉辦的藥械化企業(yè)落實質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定宣貫會上，相關(guān)人員指出，“委托生產(chǎn)的持有人對主體責任理解不到位，質(zhì)量管理體系尚不健全，難以對藥品全過程質(zhì)量安全形成有效保障”，并表示2023年國家藥監(jiān)局將部署委托生產(chǎn)持有人專項監(jiān)督檢查。

今年5月公布的《征求意見稿》對無菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥、生物制品的持有人提出了特殊的要求。其中最受矚目的是關(guān)于自行生產(chǎn)能力的規(guī)定（詳見表）。

《征求意見稿》提出，“鼓勵”生物制品的持有人具備自行生產(chǎn)能力?！白孕猩a(chǎn)能力”的具體標準引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。例如，持有人是否可以僅為行政許可的目的建立最低限度的生產(chǎn)場地，持有人是否需要自身實際生產(chǎn)產(chǎn)品等。《征求意見稿》還提出，“產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理”，但沒有明確“產(chǎn)能不足”是委托生產(chǎn)的列舉情形還是先決條件。

對于生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥，《征求意見稿》提出，持有人根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等要求落實到位，并在質(zhì)量協(xié)議中明確派駐人員職責。該條款在《持有人監(jiān)管規(guī)定》要求持有人具備符合要求的五種全職人員（企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人、藥物警戒負責人）的基礎(chǔ)上，進一步提出增加派駐人員，體現(xiàn)了監(jiān)管部門對持有人駐廠質(zhì)量管理人員配備的重視。實操中，派駐人員的定位和職責可能需要進一步細化，例如派駐人員的具體資質(zhì)要求，是否可以由質(zhì)量受權(quán)人兼任；駐廠的出勤時間要求，是否可以委托專業(yè)的第三方項目管理人員駐廠監(jiān)督等。

加強B證許可管理

地方層面放寬政策或?qū)⑷∠?/strong>

擬申請B證的持有人，由于本身無需配備生產(chǎn)廠房和設(shè)備，只需要滿足機構(gòu)、人員、質(zhì)量管理體系的要求即可，在審批許可的過程中是否可以簡化審批流程，一直是業(yè)界關(guān)心的話題。對此，《征求意見稿》中作出了回應(yīng)。

核查受托方相關(guān)文件

盡管B證申請材料清單中要求申請人需提交“受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的通過藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見”，但實踐中一些省份出于優(yōu)化營商環(huán)境、產(chǎn)業(yè)引進等目的，規(guī)定在一定條件下可以免于提交上述文件?！墩髑笠庖姼濉诽岢觯瑖栏駥徍松暾埐牧?，嚴格審核上述藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見，這意味著地方層面可能將要收緊此前的放寬政策。

開展許可前現(xiàn)場檢查

《征求意見稿》提出，委托生產(chǎn)的持有人申請B證，應(yīng)當對其開展現(xiàn)場檢查，確認其具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力后，方可作出批準。

此前按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第九條、《藥品檢查管理辦法（試行）》第三十四條規(guī)定，首次申請藥品生產(chǎn)許可證的，按照GMP有關(guān)內(nèi)容開展現(xiàn)場檢查。然而，各地在執(zhí)行時存在差異。例如，一些省份曾出臺專門針對委托生產(chǎn)的持有人的藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查要點并開展現(xiàn)場檢查；一些省份則從鼓勵藥品創(chuàng)新、助企紓困等角度出臺文件規(guī)定，對于委托生產(chǎn)的持有人，根據(jù)風險評估可以免除現(xiàn)場檢查，或采用告知承諾制或附條件批準并僅用于藥品注冊申報。因此，《征求意見稿》提出將嚴格的現(xiàn)場檢查作為B證核發(fā)的先決條件，意味著B證申請的門檻可能提高。

需完成商業(yè)規(guī)模批次驗證

《征求意見稿》提出，對于未上市產(chǎn)品，省級藥監(jiān)局應(yīng)通過事前溝通等方式，指導(dǎo)申請人完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后再提出藥品生產(chǎn)許可證申請。前述時間點與《藥品注冊管理辦法》相關(guān)要求保持一致。

但與此同時，因《藥品注冊管理辦法》要求申請人應(yīng)當先取得藥品生產(chǎn)許可證、后申請藥品上市許可，這可能意味著未來申請人必須先完成藥品生產(chǎn)許可證的申請（包括經(jīng)過現(xiàn)場檢查等）后，才能提出藥品上市許可申請。

從目前實踐來看，申請人可以在完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證等要求之前，提出藥品生產(chǎn)許可證申請、進而提出藥品上市許可申請。此外，據(jù)了解，部分臨床試驗機構(gòu)在倫理審查時亦提出要求申請人提交藥品生產(chǎn)許可證以保證產(chǎn)品質(zhì)量。在該等條件下，申請人需要在申請倫理審查前即完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證等工作并申請藥品生產(chǎn)許可證，才能開展臨床試驗。這或?qū)⒁笃髽I(yè)實質(zhì)性地提前商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證等工作。當然，由于《征求意見稿》提出的要求實際上是在《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的基礎(chǔ)上增設(shè)了條件，因此該條款的表述是“通過事前溝通等方式，指導(dǎo)”申請人滿足上述要求。

授權(quán)不授責

壓實持有人的主體責任

從《征求意見稿》可以看出，委托生產(chǎn)的持有人應(yīng)承擔的義務(wù)和責任將進一步加強。

一方面，《征求意見稿》重申了嚴禁持有人（包括申請人）通過質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當履行的義務(wù)和責任的規(guī)定。例如，根據(jù)《持有人監(jiān)管規(guī)定》，持有人應(yīng)當履行物料供應(yīng)商評估批準、變更管理審核、產(chǎn)品上市放行以及年度報告等義務(wù)，這些義務(wù)通常不可以在委托協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議中約定由受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。

另一方面，《征求意見稿》提出，引導(dǎo)、鼓勵委托生產(chǎn)的持有人購買商業(yè)保險，保證持有人具備與產(chǎn)品的風險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標準等因素相匹配的責任賠償能力，是否具備責任賠償能力也被列入了《征求意見稿》的附錄檢查要點。

此前，在MAH試點期間，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《藥品上市許可持有人制度試點方案》中就提出持有人需要提交擔保協(xié)議或保險合同，但在《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中均未對此作出要求?！冻钟腥吮O(jiān)管規(guī)定》中再次提出，持有人應(yīng)當具有責任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險購買合同等。筆者檢索國家金融監(jiān)督管理總局財產(chǎn)險公司備案產(chǎn)品目錄發(fā)現(xiàn)，目前已有三個名稱中包含“藥品上市許可持有人責任保險”的產(chǎn)品備案。

《征求意見稿》還提出，對于不符合《征求意見稿》要求的持有人，應(yīng)當限期整改，整改不到位將依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證或核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

需要注意的是，此處用詞為“撤銷”而非“吊銷”，撤銷許可的適用條件包括行政機關(guān)濫用職權(quán)、玩忽職守、超越法定職權(quán)、違反法定程序頒發(fā)許可的，對不符合條件的單位頒發(fā)許可的，以及申請人通過提交虛假材料、欺騙、賄賂取得許可等情形。由此可見，“撤銷”針對的是相關(guān)行政許可本身的程序或?qū)嵸|(zhì)不符合許可條件的情形，而并非針對運營過程中違反法律法規(guī)的情形。這意味著，曾經(jīng)因為地方層面的放寬政策取得B證的持有人，如果在后續(xù)檢查中被發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)要求，或?qū)⒚媾R被撤銷許可的風險。

此外，《征求意見稿》提及，如監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質(zhì)量安全隱患的，應(yīng)當依法及時管控風險；發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，依法嚴肅查處。

MAH制度的實施促進了社會分工，優(yōu)化了資源配置，對于實踐中可能出現(xiàn)的藥品質(zhì)量安全風險，需要監(jiān)管部門和企業(yè)的共同努力，防患于未然。相關(guān)企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注監(jiān)管動向，全面梳理自身的質(zhì)量管理體系和質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容，確保合規(guī)生產(chǎn)及藥品質(zhì)量安全。

延伸閱讀：企業(yè)合規(guī)風向

風向一：原則上不得委托第三方檢驗

《征求意見稿》提出，持有人應(yīng)當對進廠檢驗和出廠放行前檢驗進行嚴格管理，可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗，但必須對其進行現(xiàn)場考核、審核和驗證。原則上，除非是特殊檢驗項目或檢驗項目涉及低頻使用的專業(yè)檢驗設(shè)備，否則持有人不得再委托第三方檢驗。上述特殊情況需要委托第三方檢驗機構(gòu)時，持有人除需要做好資質(zhì)能力審核與協(xié)議簽訂工作外，需要向省級藥監(jiān)局報告。

>>事實上，早在2004年發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品 GMP 認證過程中有關(guān)具體事宜的通知》中就已經(jīng)規(guī)定，委托檢驗僅限于制劑產(chǎn)品的動物試驗以及原輔包使用低頻大型檢驗儀器設(shè)備的情形，且需要報省級藥監(jiān)局備案并上報相關(guān)協(xié)議蓋章復(fù)印件。某地藥監(jiān)局曾發(fā)文取消委托檢驗備案的要求，行業(yè)內(nèi)曾一度期待放開委托檢驗，目前看來委托檢驗的監(jiān)管仍將收緊。

風向二：強化內(nèi)部自查和外部檢查

《征求意見稿》對于委托生產(chǎn)的持有人的自查和藥監(jiān)部門的監(jiān)督檢查提出了更為明確的要求。

關(guān)于自查，提出委托生產(chǎn)的持有人“對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求開展全面自查”。筆者認為，此處的“全面自查”與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《持有人監(jiān)管規(guī)定》中已規(guī)定的定期自檢或內(nèi)審并非同一要求，因為《征求意見稿》中提及的“自查重點”包括定期組織自檢或內(nèi)審情況。

關(guān)于監(jiān)督檢查，提出各省級藥監(jiān)局“對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求組織開展監(jiān)督檢查，其中對生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實施全覆蓋檢查”。在監(jiān)督檢查的分工上，仍然沿用了以委托生產(chǎn)的持有人所在地藥監(jiān)局為主導(dǎo)、受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥監(jiān)局配合的模式。

>>未來持有人自查和藥監(jiān)部門監(jiān)督檢查的重點，主要集中在：組織機構(gòu)、關(guān)鍵崗位人員情況；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；年度報告、藥物警戒制度、藥品追溯制度的建立與執(zhí)行情況等。

在持有人自查方面，未來重點可能集中在：覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程的質(zhì)量管理體系的建立情況；定期回顧分析、自檢或內(nèi)審情況；培訓(xùn)管理制度建立實施情況。

在藥監(jiān)部門監(jiān)督檢查方面，未來重點可能集中在：生產(chǎn)企業(yè)按照批準的處方和工藝組織生產(chǎn)情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產(chǎn)風險評估和清潔驗證情況；對委托生產(chǎn)品種重大偏差和檢驗結(jié)果超標調(diào)查處置情況等。

（環(huán)球律師事務(wù)所 何璇?吳劍雄）

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