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　　工藝驗證是為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩(wěn)定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動，也即GMP第一百四十條規(guī)定，工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。本文中的工藝驗證是指商業(yè)化生產階段的工藝驗證，不包含研發(fā)階段的工藝驗證。

工藝驗證的目的

　　能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品，能夠有效控制關鍵操作，能夠證明一批產品內部和批與批之間是均質的。產品質量、安全性、有效性是設計出來的，中間控制和成品檢查不足以保證產品質量，對每一生產工藝進行控制，以確保成品符合設計特性與質量特性，符合質量標準在內的所有參數，工藝驗證對保證產品質量至關重要，質量保證的基本原則是藥物生產應符合其預期的使用目的。

工藝驗證的要求

　　一是文件化，企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。二是標準化，必須根據注冊文件制定生產工藝，設置參數和標準，并進行驗證，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質量屬性的產品。三是重現性，持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。規(guī)定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品，三個連續(xù)批號的產品驗證證明其重現性，生產工藝的關鍵因素和參數能得到有效控制，使成品最大限度地符合設定的質量標準。

對工藝驗證的體會

　　組建良好的工藝驗證團隊。GMP第二十四條規(guī)定，確保完成生產工藝驗證是生產管理負責人和質量管理負責人共同的職責。驗證是一項跨部門的工作，與多個部門有關，需要相關部門的密切合作。驗證工作一定要有團隊意識，這是做好驗證工作的必要條件，因此團隊組成應至少有生產部、OA、QC、設備部、物料部等。

　　制定詳細的驗證總計劃及驗證方案。驗證總計劃應當至少包含如下信息：驗證的基本原則，驗證活動的組織機構及職責，待驗證項目的概述，驗證方案、報告的基本要求，總體計劃和日程安排，驗證中偏差處理和變更控制的管理，保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證，所引用的文件、文獻。驗證方案應當至少包括如下內容：工藝的簡短描述（包括批量等），關鍵質量屬性的概述及可接受限度，關鍵工藝參數的概述及其范圍，應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述，所要使用的主要設備、設施清單以及它們的校準狀態(tài)，成品放行的質量標準，相應的檢驗方法清單，中間控制參數及其范圍，擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準和已驗證的用于測試的分析方法，取樣方法及計劃，記錄和評估結果的方法（包括偏差處理），職能部門和職責，建議的時間進度表。驗證方案應當經過審核和批準。

　　工藝驗證批次及批量問題。一般工藝可進行三批驗證，工藝比較復雜的建議大于三批。如一條制劑及灌裝生產線，兩個相同凍干機，工藝驗證批次應為3+1，即三批在凍干機A,一批在凍干機B。工藝驗證批量應當可能對工藝充分展示，不一定是最大批量，每種藥品的生產批量均有經企業(yè)批準的工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據，也就是生產規(guī)模批，即工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。

　　工藝驗證和清潔驗證等先后問題。建議清潔驗證在先，工藝驗證在后，考慮成本問題也可同時進行，但需合理考慮批次安排，但不能工藝驗證在前，清潔驗證在后。在工藝驗證前還應至少完成廠房、設施、設備經過確認并符合要求，分析方法經過驗證或確認，日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產，并經過適當培訓，用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。

　　工藝驗證工藝參數及穩(wěn)定性試驗問題。只需在參數范圍內進行驗證，不需要對工藝參數邊界及分段進行驗證，如配液罐攪拌時間為30分鐘，只需在攪拌時間為30分鐘后，在配液罐頂部、中部、底部采樣，不需在第5、10、20、30分鐘時采樣。一般工藝驗證都需進行穩(wěn)定性試驗，主要有加速及長期穩(wěn)定性試驗，如僅僅是定期再驗證，無明顯變化，可不進行加速試驗，只進行長期穩(wěn)定性試驗。工藝驗證批記錄和日常生產批記錄可能不一樣，包含更多的取樣操作和監(jiān)控操作，工藝驗證批記錄及穩(wěn)定性試驗數據需單獨長期保存。

　　無菌藥品工藝驗證問題。無菌生產工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循無菌藥品附錄要求。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證，定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。

　　工藝驗證產品銷售問題。如屬重大變更的工藝驗證產品不能銷售，如屬定期再驗證、無明顯變更的，可以銷售。對于患者急需、市場需求量小、無法連續(xù)完成三批驗證批次生產的產品，可以在每生產完一個驗證批次后，對驗證批次結果進行總結，放行產品，每個驗證批次做穩(wěn)定性研究，加強對已上市批次產品監(jiān)控。

　　工藝驗證報告及驗證結論。工藝驗證報告應包含實際處方、物料、設備、工藝、取樣符合驗證方案，工藝評估和工藝驗證數據分析，工藝總結和關鍵工藝參數分析，中控結果和驗證數據總結分析，批內差異及批間差異統(tǒng)計學分析，偏差對驗證有效性評估及產品影響的評估，工藝能力評估，工藝和關鍵工藝參數是否可控，中間品和成品是否符合可接受標準，最后對整個驗證進行總結和評價形成驗證結論。驗證結束后，注意做好日常關鍵工藝參數及質量指標的統(tǒng)計分析；出現變更情況需評估是否進行再驗證。（張瑜華）

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(責任編輯：李碩)