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基于風(fēng)險的質(zhì)量管理與標(biāo)準(zhǔn)體系

基于過程控制理念的標(biāo)準(zhǔn)體系

國家藥典委員會高度重視藥品生產(chǎn)過程中微生物質(zhì)量控制體系的建設(shè)，其以藥品生物負(fù)載監(jiān)測與控制為基礎(chǔ)，在制藥用水、水分活度、消毒劑效力評估、滅菌法、生物指示劑等領(lǐng)域，逐步為制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了系統(tǒng)、清晰、可操作的藥品微生物過程控制相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

制藥用水微生物監(jiān)測和控制?微生物污染是制藥用水系統(tǒng)中的重點監(jiān)控內(nèi)容。2025年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）新增制藥用水微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則（9209），系統(tǒng)構(gòu)建了涵蓋水質(zhì)監(jiān)測與風(fēng)險管控的技術(shù)規(guī)范。該指導(dǎo)原則分析了制藥用水系統(tǒng)中微生物指標(biāo)控制要點，從設(shè)計、建造、維護(hù)和日常管理等方面闡述了制藥用水微生物污染控制策略；從取樣量、操作方法、培養(yǎng)基、培養(yǎng)時間等方面，解決了與制藥用水通則（0261）的協(xié)同和對接問題，并指導(dǎo)水系統(tǒng)監(jiān)測方案和限度標(biāo)準(zhǔn)的制定；同時，對水的快速微生物檢測技術(shù)及其應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)介紹，提升了制藥用水質(zhì)量保證工作的系統(tǒng)性與前瞻性。

滅菌和消毒標(biāo)準(zhǔn)體系的完善?2025年版《中國藥典》在滅菌法（1421）中調(diào)整了“汽相滅菌”部分內(nèi)容，將其修訂為“汽化滅菌法”，并引入表面除菌的概念。考慮到國內(nèi)外制造商在汽化滅菌技術(shù)的控制原理、工藝開發(fā)和驗證中存在較大差異，本著求同存異的原則，標(biāo)準(zhǔn)重申了汽化滅菌的定義、應(yīng)用場景、監(jiān)測和控制等關(guān)鍵性技術(shù)要求，完善了汽化表面除菌工藝的影響因素、工藝開發(fā)和驗證，以及日常監(jiān)控等要點，建議使用者評估不同應(yīng)用場景的風(fēng)險，可選擇基于歷史經(jīng)驗的工藝參數(shù)或開展適宜的新工藝開發(fā)。

消毒劑效力評估是保障藥品生產(chǎn)和檢驗環(huán)境中微生物控制的關(guān)鍵步驟。為配合指導(dǎo)原則（9203）和指導(dǎo)原則（9205）中關(guān)于消毒劑的消毒效果應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)和定期監(jiān)測的要求，2025年版《中國藥典》新增藥品微生物實驗室消毒劑效力評估指導(dǎo)原則（9210），內(nèi)容涵蓋消毒劑的類型、使用濃度及作用機(jī)制、培養(yǎng)基適用性檢查、中和劑驗證、評估用菌株，以及消毒劑效力評估的具體方法和結(jié)果判斷等內(nèi)容，可為制藥環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備及實驗室用消毒劑的效力評估試驗提供指導(dǎo)。

具有中國特色的新工具和新方法

微生物鑒定溯源技術(shù)

為加強微生物鑒定與溯源技術(shù)在藥品全生命周期質(zhì)量管理中的應(yīng)用，自2020年版《中國藥典》正式收錄微生物分子生物學(xué)檢測標(biāo)準(zhǔn)以來，國家藥典委員會充分汲取標(biāo)準(zhǔn)實施過程中的實踐經(jīng)驗，對相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了系統(tǒng)性增修訂，目前已有6個相關(guān)技術(shù)通則和指導(dǎo)原則陸續(xù)生效。

微生物鑒定指導(dǎo)原則（9204）補充了對難區(qū)分的近源菌種可結(jié)合其他經(jīng)驗證的基因特征序列或全基因組序列進(jìn)行鑒定的要求，并引入基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）鑒定技術(shù)，著重完善微生物溯源調(diào)查的技術(shù)路徑與實施規(guī)范。目前，國家藥典委員會正在制定微生物MALDI-TOF MS鑒定技術(shù)指導(dǎo)原則，以提升微生物鑒定的時效性，簡化日常菌種的鑒定工作。同時，2025年版《中國藥典》配套制定了微生物全基因組測序技術(shù)指導(dǎo)原則（9110），從實驗室要求、技術(shù)指標(biāo)、技術(shù)流程、結(jié)果影響因素、方法學(xué)考察等多個維度，對技術(shù)實施要求予以規(guī)范，明確了全基因組測序技術(shù)在藥品生產(chǎn)全鏈條中對微生物精準(zhǔn)鑒定、溯源分析及風(fēng)險評估等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的重要作用。

2025年版《中國藥典》成功構(gòu)建了系統(tǒng)化、多維度的微生物鑒定溯源技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系，為微生物負(fù)載控制、非無菌藥品中不可接受微生物的監(jiān)控，以及基于風(fēng)險的藥品微生物全過程控制打下堅實的技術(shù)基礎(chǔ)。

不可接受微生物的監(jiān)測與評估

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在非無菌藥品導(dǎo)致的院內(nèi)感染事件中，82.6%的病原微生物超出《中國藥典》控制菌的檢查范圍。因此，迫切需要依據(jù)產(chǎn)品特性、臨床用途及生產(chǎn)工藝等關(guān)鍵參數(shù)，對具有潛在危害的微生物（即不可接受微生物）建立針對性的檢測和控制策略。2025年版《中國藥典》新增非無菌產(chǎn)品不可接受微生物風(fēng)險評估與控制指導(dǎo)原則（9212），明確了不可接受微生物的定義，解決了不可接受微生物種類不明、風(fēng)險控制措施缺失等行業(yè)痛點，為制藥企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了全流程、標(biāo)準(zhǔn)化、可操作的微生物風(fēng)險識別與控制指南，有力推動了我國非無菌產(chǎn)品不可接受微生物控制理念的落實。

此外，水基類產(chǎn)品易受到洋蔥伯克霍爾德菌（BCC）的污染。由BCC導(dǎo)致的污染召回事件占全部藥品微生物污染召回事件的比例高達(dá)22%。為此，2025年版《中國藥典》新增洋蔥伯克霍爾德菌群檢查法（1109），規(guī)定了非無菌制劑及其原輔料中BCC的檢測流程，技術(shù)細(xì)節(jié)包括供試液制備和增菌培養(yǎng)、選擇和分離培養(yǎng)以及結(jié)果判斷等。該檢查法是我國首個收載入《中國藥典》的不可接受微生物檢測技術(shù)，擴(kuò)大了微生物的檢測范疇。

微生物分析方法的系統(tǒng)性評價

可靠的分析方法是獲得準(zhǔn)確檢測結(jié)果的基石。此前，國內(nèi)外藥典體系中關(guān)于方法學(xué)的開發(fā)、評價和使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)主要聚焦于理化檢測技術(shù)，尚未建立適用于微生物分析方法的評價體系。2025年版《中國藥典》新增藥品微生物分析方法驗證、確認(rèn)及轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則（9213），明確了與微生物分析方法評價相關(guān)的術(shù)語和定義，規(guī)范了不同應(yīng)用場景、樣品選擇、參數(shù)設(shè)定及數(shù)據(jù)統(tǒng)計要求。該指導(dǎo)原則首次介紹了適用于微生物學(xué)的新型統(tǒng)計工具與分析方法評價體系，可用于全面指導(dǎo)藥品微生物分析方法的建立與使用。此外，2025年版《中國藥典》還同步修訂了藥品微生物檢驗替代方法驗證指導(dǎo)原則（9201），為在過程控制、終產(chǎn)品放行中使用快速檢測技術(shù)和自動化系統(tǒng)提供科學(xué)指引。

展望

2025年版《中國藥典》的頒布，標(biāo)志著我國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的又一次重大跨越。在微生物標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)方面，實現(xiàn)了三個重要突破：一是建立了與國際接軌的微生物檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；二是強化了基于藥品全生命周期質(zhì)量控制要求的風(fēng)險評估和過程控制要求；三是推動了非無菌藥品不可接受微生物評估與控制理念的落實，助力先進(jìn)、成熟的檢測技術(shù)在我國的落地應(yīng)用。

為配合2025年版《中國藥典》微生物相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行和實施，未來仍需在國家藥典委員會的統(tǒng)一指導(dǎo)下，開展全面、系統(tǒng)的行業(yè)培訓(xùn)，強化從業(yè)人員對新技術(shù)、新要求、新理念的理解。各標(biāo)準(zhǔn)牽頭單位要加強對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)在實施過程中相關(guān)問題的收集與跟蹤，做好標(biāo)準(zhǔn)的維護(hù)和解釋工作；同時，還應(yīng)以更開放、更長遠(yuǎn)、更科學(xué)的視角審視新工具、新方法和新方向，持續(xù)提升微生物標(biāo)準(zhǔn)的適用性與先進(jìn)性，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展構(gòu)筑堅實的技術(shù)保障基礎(chǔ)。?（國家藥典委員會供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)