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　　“人工淚液+抗炎藥物”已經(jīng)成為國外干眼癥治療的主流方案，國內(nèi)干眼癥新藥開發(fā)也不斷取得突破。

被忽視的干眼癥藥物市場

　　干眼癥（Dry Eye Disease, DED）是個涉及多因素的眼科疾病，通常是因為淚膜動態(tài)平衡喪失而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、高滲性，眼表炎癥甚至損傷。淚膜主要由水、黏蛋白和脂質(zhì)組成，當(dāng)淚液減少且眼睛上皮表面變得不親水時，就會出現(xiàn)干眼癥狀，如眼部刺激感、視線模糊、刺痛等癥狀，重則可能會導(dǎo)致永久性失明。

　　干眼癥主要分為兩種類型：一是淚液缺乏型干眼，即淚液分泌減少而正常蒸發(fā)；二是蒸發(fā)型干眼，即淚液分泌正常而蒸發(fā)過多，占80%以上的干眼癥人群。

　　無論是淚液缺乏還是蒸發(fā)型，都會觸發(fā)眼表面炎癥級聯(lián)反應(yīng)和損傷，若不治療，將會進入干眼癥的不良循環(huán)。全球不同地區(qū)干眼癥的患病率為5%~34%，在欠發(fā)達地區(qū)較高，中國目前沒有具體的數(shù)值，預(yù)估患病率可能達到20%（超過2億人）。隨著社會老齡化加劇、風(fēng)沙和煙霧環(huán)境變化、人們長時間使用電腦、隱形眼鏡使用等因素，干眼癥患病率可能或?qū)⒅鹉暝鲩L。目前國內(nèi)干眼癥患者就診率較低，并且可用的治療方案有限，常用的治療方案為人工淚液和糖皮質(zhì)激素，對于中重度干眼癥也是這些方法提高劑量，效果不佳。臨床干眼癥存在未滿足的治療需求。

從人工淚液到抗炎機制的興起

　　“如果一個人的眼睛受干燥影響，則應(yīng)擦拭洋蔥，在啤酒中喝洋蔥，并在眼睛上涂油?！边@是一名巴比倫眼科醫(yī)師的處方。

　　人類在試圖治療干眼癥的歷史上已經(jīng)走過了3000多年，而今人工淚液依然是輕度干眼癥的主要治療方法。干眼癥在患病初期常為輕度，主要治療方法是OTC人工淚液，多年以來不同的生廠商，包括Alcon/諾華、博士倫、參天等都在通過優(yōu)化劑型、成分來推出下一代產(chǎn)品。1990年代初，人工淚液發(fā)展迅速，將聚乙二醇、聚丙醇、甘油、透明質(zhì)酸等作為活性成分加入人工淚液中，增加了粘度，使得在眼睛里保留的時間更長，誕生了一些明星產(chǎn)品，例如Alcon的Systane?系列產(chǎn)品，為諾華貢獻超過3億美元的年銷售額。透明質(zhì)酸納是第三代人工淚液，其高度集中在玻璃體和房水中，相比之前的產(chǎn)品更能增加淚液穩(wěn)定性，角膜上皮起保護作用，因此減少了很多輕度干眼癥狀，成為最主要治療方法。多數(shù)人工淚液淚膜停留時間仍不夠長，每天需要滴5~6次，目前市場上也有幾款將脂質(zhì)乳劑引入人工淚液組分，包括博士倫的Soothe XP?等。

　　但干眼癥常被忽視而惡化為中重度時，需要靶向病因的藥物。研究得最早也最成功的是抗炎類的藥物。Restasis?是第一個批準(zhǔn)用于中重度干眼癥的藥物，以免疫抑制劑環(huán)孢素作為主要成分用于淚液缺乏型干眼癥，盡管在III期試驗中僅顯示比對照組微弱的優(yōu)勢，但并不阻礙其獲得商業(yè)上的成功。

圖1 Restasis?和Xiidra?全球銷售額

　　作為治療領(lǐng)域第一個上市的產(chǎn)品，面臨的挑戰(zhàn)首先需要喚起患者對疾病的認(rèn)知和關(guān)注；Restasis適應(yīng)證不在于緩解干眼癥狀，而在于增加淚液產(chǎn)生的體征，這種有限的適應(yīng)證在商業(yè)化包裝下可以轉(zhuǎn)化為一種主要優(yōu)勢：即對Restasis?能幫助自身產(chǎn)生更多的淚液，提高自愈能力。

　　Restasis?在美國眼科市場風(fēng)光一時無兩，直至2016年，在美國干眼癥市場迎來了Xiidra?（Lifitegraft）的競爭。Xiidra?作為LFA-1拮抗劑以阻止其與ICAM-1的分子的相互作用，ICAM-1是與環(huán)孢素類藥物不同炎癥作用途徑。作為首個可同時批準(zhǔn)用于干眼癥癥狀和體征，且起效更快的藥物，Xiidra?由Shire研發(fā)，武田收購Shire后，在2019年將Xiidra?以53億美元分割給諾華以減少并購債務(wù)，由此擴充了諾華的眼科業(yè)務(wù)。

　　Xiidra?的批準(zhǔn)是通過三個III期試驗，其中在OPUS-1試驗中，角膜染色等體征明顯改善，但癥狀沒有改善，隨后的OPUS-2和OPUS試驗中顯示了干眼癥狀評分的顯著改善。此后FDA對于干眼癥治療藥物能接受設(shè)計不同的臨床試驗來分別證明體征和癥狀的改善。根據(jù)Pharmadigger的銷售數(shù)據(jù)，目前Restasis?的銷售額仍為Xiidra?的2倍多。

后Restasis?時代的環(huán)孢素改良型新藥

　　制劑對于眼科藥物的開發(fā)至關(guān)重要，后Restasis?時代的改良型新藥就是很好的例子。Restasis?最主要的缺陷有兩個：一是起效慢，需要使用可能長達6個月才開始起效，某些患者用藥頻率也會從標(biāo)準(zhǔn)的每日2次，增至3到4次；二是灼熱感較高，因此重度干眼癥患者在治療數(shù)月后會因不良反應(yīng)和/或給藥不便而停止用藥，需要尋求更好的藥物遞送系統(tǒng)，以增加角結(jié)膜中環(huán)孢素的濃度。

　　Cequa?是太陽制藥的0.09%納米束膠水溶液，其配方中使用了非陽離子表面活性聚合物，其與Restasis?有兩大不同點，一是增加了環(huán)孢素的濃度，是至今美國批準(zhǔn)的環(huán)孢素濃度最高的干眼癥藥物；二是相對于Restasis?的乳劑，納米膠束水溶液能提高在親水組織的生物利用度，起效速度加快。2019年6月1日，太陽制藥將Cequa?大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)于康哲藥業(yè)。

　　Ikervis?是已在歐洲上市的、首個將一日2次用藥降為一日1次的無防腐劑配方滴眼液，陽離子乳劑可使得環(huán)孢素在淚膜有更好的生物利用度和長效，目前在美國申請上市。

　　恒瑞引進的Novaliq公司的Cyclasol最大的不同在于運用專有的EyeSol技術(shù)，將藥物搭載在半氟化烷類新載體上，不使用水、油、表面潤滑劑或防腐劑，提高角膜的局部生物利用度。

表1 主要抗炎類干眼癥藥物

其他臨床在研新靶點藥物

　　環(huán)孢素類滴眼液競爭時，還有其他新靶點藥物進入臨床研發(fā)后期階段。

　　促粘液蛋白分泌：粘液蛋白在穩(wěn)定淚膜和幫助淚膜粘附在眼表上形成親水性的屏障，起著至關(guān)重要的保護和潤滑眼睛的作用，在干眼癥患者中也觀察到角結(jié)膜粘液蛋白減少。地夸磷索和瑞巴派特是目前上市的靶向這一機制治療干眼癥的藥物，均在亞洲上市，但都由于未達到臨床終點而停止在美國開發(fā)。其中巴瑞派特最初用于治療胃粘膜疾病和胃炎，在2017年通過這一適應(yīng)證在中國上市。

表2 已上市促粘液蛋白分泌干眼癥滴眼液

　　全氟己基辛烷：恒瑞引進另一個來自Novaliq的藥物NOV03就是100%全氟己基辛烷，這種獨特的潤滑劑是不含水和防腐劑的親脂性液體，可以快速在眼表面擴散，形成穩(wěn)定脂質(zhì)層，主要用于改善瞼板腺功能障礙（MGD）相關(guān)的蒸發(fā)型干眼癥的癥狀和體征，也是可能是用于蒸發(fā)型干眼癥的第一個上市藥物。2019年開始III期臨床試驗，計劃于2021年提交NDA申請。此前已經(jīng)上市了的NovaTears?也是100%全氟己基辛烷成分用于治療輕度干眼癥的OTC產(chǎn)品，目前已在歐洲和澳大利亞上市，并在美國進行II期臨床試驗。

　　色素上皮衍生因子（PEDP）：遠大醫(yī)藥引進的全福生物科技開發(fā)的合成肽分子BRM421，與其他增加淚液量或質(zhì)量的機制不同，色素上皮衍生因子主要可以促進角膜緣上皮干細胞的生長和擴增，并抑制干眼引起的炎癥。在完成的II期試驗中雖然沒達到角膜修復(fù)的主要終點，但是對延長淚膜裂散時間和減少治療灼熱感的次要療效終點均顯示統(tǒng)計學(xué)差異。

　　催淚蛋白：在干眼癥患者中發(fā)現(xiàn)催淚蛋白缺失，Lacripep是合成的催淚蛋白片段，通過重建淚液系統(tǒng)來減少炎癥，目前主要用于原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)干眼癥。

　　胸腺素β-4：通過刺激角膜上皮細胞遷移并減少炎癥細胞因子來促進眼表愈合，具有廣泛的保護、修復(fù)和再生功能。RGN -259是RegeneRx開發(fā)的以胸腺素β4為活性成分的無菌、無防腐劑新型治療肽滴眼液，目前正在進行III期臨床試驗ARISE-3。在2016年李氏大藥廠也獲得了 RGN -259在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，計劃今年在中國開啟注冊性臨床試驗。

　　siRNA：Tivanisiran是Sylentis公司開發(fā)的一種瞬時電位通道香草醛亞型-1 (TRPV1)的小分子siRNA基因療法，角膜受三叉神經(jīng)的傳入纖維支配，其中TRPVI1這個蛋白在這一過程中充當(dāng)疼痛傳感器，其受體與應(yīng)激產(chǎn)生的炎癥和纖維增生有關(guān)。目前處于III期試驗，是開發(fā)得最快的針對神經(jīng)性疼痛干眼癥的siRNA療法。

　　還有更多的專注眼科市場的小型藥企新藥不斷進入概念性驗證階段。

中國干眼癥處方新藥企業(yè)競爭

　　目前國內(nèi)干眼癥患者以使用玻璃酸鈉滴眼液為主，中重度患者偶用于糖皮質(zhì)激素滴眼液做抗炎治療，但其副作用大，不能長時間使用。2019年，中國玻璃酸鈉滴眼液市場份額居于前三的公司為海露、參天、聯(lián)邦制藥。目前中國藥企無論是自研還是引進開發(fā)，干眼癥處方新藥頭部企業(yè)競爭都已經(jīng)開始。

　　表3 中國干眼癥新藥開發(fā)的主要藥企

　　參考資料：

　　1.Nelson JD, Craig JP, Akpek E et al. TFOS DEWS II: Introduction. Ocul Surf 2017;15(3):269–275. doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.005

　　2.O’Neil, Erin C., et al. “Advances in Dry Eye Disease Treatment.” Current Opinion in Ophthalmology, vol. 30, no. 3, 2019, pp. 166–178.

　　3.Roesky C, “Breaking the Vicious Circle of Dry Eye Disease”. ONdrugDelivery Magazine, Issue 94 (Jan 2019), pp 14-18.

　　4.各大公司官網(wǎng)

　　5.Pharmadigger數(shù)據(jù)庫

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(責(zé)任編輯：李碩)