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在中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展的過程中，2023年是關(guān)鍵的篇章——實現(xiàn)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型、韌性強化和重新調(diào)整，以順應(yīng)全球市場變化。

在謹慎的投資背景下，創(chuàng)新成為行業(yè)的主旋律，從Me-too轉(zhuǎn)向組合式創(chuàng)新，從而進入謀求“高風(fēng)險”創(chuàng)新的新階段。企業(yè)運用投資組合策略，有針對性地選擇項目，注重獨特性和競爭優(yōu)勢，為在競爭激烈的市場中取得成功奠定基礎(chǔ)。

中國生物醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)出一種復(fù)雜的態(tài)勢。這些企業(yè)在內(nèi)部優(yōu)化和外部合作之間取得平衡，謹慎地對待IPO募資。由于資本市場收緊，通過強大的研發(fā)能力和商業(yè)敏銳度交付有形價值變得更加重要。在新一輪全球經(jīng)濟周期的背景下，中國生物醫(yī)藥行業(yè)的調(diào)整強調(diào)了對持續(xù)創(chuàng)新的承諾，不僅要適應(yīng)環(huán)境變化，更要引領(lǐng)持續(xù)創(chuàng)新，從容應(yīng)對挑戰(zhàn)。

近期，組合式創(chuàng)新——一種漸進的、源頭驅(qū)動的、以投資組合為中心的策略將成為主流。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但行業(yè)將憑借自己的適應(yīng)能力穩(wěn)健復(fù)蘇，開創(chuàng)充滿變革性價值的新局面。

2018—2021年，中國生物醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展，資本強勢涌入，創(chuàng)新藥的研發(fā)以Fast-follow模式為主，企業(yè)發(fā)展迅速。一批快速成長的企業(yè)成功IPO，商業(yè)價值得以展現(xiàn)，資本退出時得到了豐厚的回報。

隨著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的演進，結(jié)合全球經(jīng)濟周期下行、新冠疫情、地緣政治等多重因素影響，2022—2023年中國生物醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷了諸多變化與挑戰(zhàn)，并展現(xiàn)出不同于前一階段的特點。

資本投入：醫(yī)藥行業(yè)投資待回暖

>>2023年，中國生物醫(yī)藥行業(yè)投融資金額和數(shù)量延續(xù)2022年的下降趨勢，略滯后于全球市場的表現(xiàn)，反映了資本市場對中國生物醫(yī)藥行業(yè)的投資保持謹慎態(tài)度。

>>生物醫(yī)藥行業(yè)投資策略也逐漸轉(zhuǎn)變“廣撒網(wǎng)”“投賽道”的形式，回歸理性分析。

全球醫(yī)藥行業(yè)融資回到疫情前水平

在經(jīng)歷了新冠疫情期間的大規(guī)模資本注入后，全球生物醫(yī)藥行業(yè)融資價值已經(jīng)回到了所謂的新常態(tài)和理性判斷周期。雖然2023年全球生物醫(yī)藥融資低于 2020—2021年水平，但融資數(shù)量和金額均超過2022年，且近兩年融資金額均略高于2018—2019年的新冠疫情前水平，表明全球生物醫(yī)藥投資正在緩慢回升。

根據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，2023年全球生物醫(yī)藥行業(yè)融資總額達707.7億美元，相較2020年下降40.17%，但在近十年數(shù)據(jù)中，總金額排名第三，私募和風(fēng)投金額排名第四。與之形成鮮明對比的是，IPO數(shù)量明顯減少，籌資金額降至2013年以來的最低水平。相較于美國，中國和歐洲公司的IPO速度相對更慢，數(shù)量更少。

中國醫(yī)藥行業(yè)融資規(guī)模延續(xù)下降趨勢

過去一年，中國也經(jīng)歷了類似全球融資困境，情況甚至更加嚴峻。生物技術(shù)公司高估值時代一去不復(fù)返，資本市場對中國生物醫(yī)藥行業(yè)的投融資更加謹慎，行業(yè)由高熱度回調(diào)至理性分析。根據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，中國生物醫(yī)藥行業(yè)2023年整體投融資規(guī)模和數(shù)量延續(xù)了上一年度下降趨勢，回歸到2020年前水平。

根據(jù)睿勤（Preqin）投資分析，2022年以來，中國生物醫(yī)藥行業(yè)早期風(fēng)投與私募基金募資較2018—2021年期間相對維持穩(wěn)定，略有增幅；但晚期募資規(guī)模相較于歐美降幅更大，中國下降 87%，而美國和歐洲僅分別下降13%和11%。

在二級市場，生物醫(yī)藥企業(yè)IPO步伐放慢或“暫?！?。根據(jù)Wind數(shù)據(jù)，2023年僅有21家醫(yī)藥生物公司登陸A股，首發(fā)募資總金額為223.56億元，較上年分別下降58%和70%同時有13家生物醫(yī)藥公司在香港上市，公司數(shù)量同比大幅下滑43%，合計募資107億港元。

二級市場的波動受市場整體信心的影響，同時也與生物醫(yī)藥企業(yè)的表現(xiàn)不及預(yù)期有密切關(guān)系。受到監(jiān)管政策趨嚴、市場準入挑戰(zhàn)、商業(yè)運營壓力等綜合因素影響，創(chuàng)新藥研發(fā)進度、銷售預(yù)期無法兌現(xiàn)，也在一定程度上影響了資本市場對同賽道其它企業(yè)的信心。

中國生物醫(yī)藥行業(yè)在經(jīng)歷了2018—2021年的高速增長后，已然進入到新的行業(yè)發(fā)展周期。恰逢全球經(jīng)濟下行周期，行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整與企業(yè)在逆境中堅持創(chuàng)新、謀求發(fā)展更顯不易。

創(chuàng)新模式：組合式創(chuàng)新成果凸顯

>>在從“快速跟進”向“源頭創(chuàng)新”的進化過程中，當下中國新藥研發(fā)仍處在“低風(fēng)險”的創(chuàng)新階段。

>>企業(yè)在平衡創(chuàng)新與風(fēng)險的同時，力爭實現(xiàn)研發(fā)項目的差異化并追求成功率，這種研發(fā)模式主要的表現(xiàn)形式為組合式創(chuàng)新。2023年中國對外授權(quán)許可的項目中大部分屬于這一類型。

漸進式創(chuàng)新

中國生物醫(yī)藥行業(yè)由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)時間尚不到十年，但已展現(xiàn)了驚人的“中國速度”。

科睿唯安Cortellis競爭情報數(shù)據(jù)顯示，中國新增新藥研發(fā)管線數(shù)量逐年攀升，近三年新增項目均在1000個左右，相較2016年翻倍，其中大分子占比從2016年的37%提升到2023年的62%，無論從絕對值還是占比上都有了長足進步。這與全球新增管線趨勢保持了一致，反映了生物醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)熱點正逐漸轉(zhuǎn)向以生物大分子為基礎(chǔ)的多形式創(chuàng)新療法。

創(chuàng)新是一個漸進式的過程，中國生物醫(yī)藥行業(yè)正探索一條屬于自己獨具特色的創(chuàng)新道路。

最初，從Me-too開始，基于多年仿制藥工業(yè)基礎(chǔ)，通過化學(xué)改構(gòu)規(guī)避原研專利，推動藥物上市，增強了創(chuàng)新藥的可及性。

國家政策的大力支持以及多元化資本注入極大地促進了行業(yè)創(chuàng)新生態(tài)發(fā)展。國外新藥加速進入中國市場，壓縮了；Me-too藥物研發(fā)時間和商業(yè)價值，F(xiàn)ast-follow的研發(fā)策略逐漸成為主流，體現(xiàn)在立項靶點前移：從對全球臨床研究后期項目和已上市產(chǎn)品的靶點跟進，轉(zhuǎn)向?qū)εR床研究早期靶點的關(guān)注，力爭在開發(fā)進度上取得國內(nèi)甚至國際領(lǐng)先位置。

在此過程中，整個行業(yè)對于未來的創(chuàng)新方向沒有停止過思考：中國生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的下一個階段是什么？中國生物醫(yī)藥行業(yè)是否具備了源頭創(chuàng)新和同類首創(chuàng)（First-in-class)的能力和基礎(chǔ)？

根據(jù)科睿唯安發(fā)布的《2023研究前沿?zé)岫戎笖?shù)》，在11大學(xué)科領(lǐng)域中，中國與世界前沿的差距正在逐漸縮小，多個研究領(lǐng)域熱度指標已經(jīng)躍居首位，但相較于其他學(xué)科，與生物醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)度最高的生物科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)兩個領(lǐng)域仍有較大差距。尤其是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，美國的研究活躍度遙遙領(lǐng)先，德國、西班牙、法國和英國位列第二至第五，中國排名第九。這對于以臨床未滿足需求為起點的新藥研發(fā)，從源頭帶來了挑戰(zhàn)。

組合式創(chuàng)新

在從Fast-follow轉(zhuǎn)向源頭創(chuàng)新的過程中，中國研發(fā)仍處于“低風(fēng)險”創(chuàng)新階段。在平衡創(chuàng)新與風(fēng)險的同時，力爭實現(xiàn)研發(fā)項目差異化并追求成功率，這種研發(fā)模式可稱為組合式創(chuàng)新。具體包括但不限于：已驗證靶點與已驗證靶點的組合、技術(shù)平臺與已驗證靶點的組合、已驗證靶點與前沿靶點的組合等。通過不同靶點之間的組合，期望產(chǎn)生機制上的互補或協(xié)同，以達到更好的臨床療效或更低的副作用。

由于靶點組合建立在已驗證的基礎(chǔ)上，因此有助于控制項目開發(fā)風(fēng)險。在腫瘤靶向治療和免疫治療的眾多靶點中有許多代表性案例，比如PD-1/CTLA-4、PD-1/EGFR、EGFR/ c-Met 等。另外在減重賽道上，以GLP-1為代表的一系列腸促激素也正成為雙靶點和多靶點激動劑的熱門選項，以追求更顯著的減重效果。

多學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展促進了創(chuàng)新療法的百花齊放，為圍繞特定靶點和信號通路開發(fā)新藥帶來了多種選擇。以Claudin18.2為例，正在開發(fā)的療法包括CAR-T、單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體、寡核苷酸和小分子等不同技術(shù)類型。Cortellis競爭情報顯示，全球在研的Claudin18.2藥物中，68%為中國公司開發(fā)，其中部分產(chǎn)品獲得了海外企業(yè)的青睞。如恒瑞醫(yī)藥就其Claudin18.2 ADC及PAPR抑制劑與默克達成交易，總金額高達14億歐元。

隨著工業(yè)界投入的增加，創(chuàng)新療法的技術(shù)平臺日趨成熟。代表性的技術(shù)平臺包括：抗體藥物偶聯(lián)物平臺（基于不同機制偶聯(lián)的技術(shù)）、核酸遞送平臺（以Gal Nac和LNP為代表）、細胞治療平臺（如CAR-T平臺）、基因藥物平臺（如AAV為遞送載體）、多種形式的雙特異性抗體平臺（如T-cel lengager）等。中國公司在這些技術(shù)平臺早期基礎(chǔ)上進行改進優(yōu)化，規(guī)避專利，從而獲得擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的平臺技術(shù)?；谶@些技術(shù)平臺，結(jié)合已驗證或前沿靶點，從而產(chǎn)出具有差異化的項目。這種組合式創(chuàng)新取得的重要成果已在中國2023年對外許可交易中獲得充分認可。前十大交易涉及資產(chǎn)均針對成熟靶點，其中7筆交易涉及的資產(chǎn)為ADC。除了交易總價高外，有5筆交易首付超過1億美元，這充分說明買方對于組合式創(chuàng)新價值的認可和對產(chǎn)品未來市場潛力的預(yù)期。

此外，中國企業(yè)通過不斷打磨精進技術(shù)平臺，開始逐步賦能全球企業(yè)的新藥研發(fā)，一些技術(shù)平臺也受到了跨國藥企的青睞。例如，百奧賽圖授權(quán)楊森使用其RenLite平臺發(fā)現(xiàn)、研究、開發(fā)和商業(yè)化全人共輕鏈抗體及其他生物療法；映恩生物將其DITAC平臺許可給Adcendo公司用于uPARAP-ADC項目，并在幾個月后進一步擴大了合作范圍；百圖生科則與賽諾菲牽手，將基于百圖生科生命科學(xué)大模型，共同開發(fā)關(guān)于生物藥發(fā)現(xiàn)的領(lǐng)先模型。

研發(fā)創(chuàng)新的趨勢

組合式創(chuàng)新在未來的一段時間，仍然是中國創(chuàng)新藥企平衡風(fēng)險與收益的一個有效策略。除了ADC、雙抗、CAR-T藥物外，核酸藥物、基因編輯以及核素藥物等技術(shù)平臺也在不斷積累經(jīng)驗，未來有望圍繞這些技術(shù)平臺，產(chǎn)出更多具有全球競爭力的新藥項目。2024年開年交易也印證了這一點，如勃林格殷格翰和瑞博生物基于RIBO-Gal STARTM平臺合作開發(fā)治療肝病的小核酸創(chuàng)新療法。

在獲得全球大藥企的積極認可與“牽手”之后，必然會有更多中國企業(yè)瞄準全球市場，前瞻性加大前沿靶點布局，甚至首創(chuàng)靶點，再結(jié)合自有技術(shù)平臺和對疾病生物學(xué)的理解，向高風(fēng)險的源頭創(chuàng)新更進一步。

企業(yè)發(fā)展：積極擁抱外部機會

>>在經(jīng)歷行業(yè)快速成長階段后，中國創(chuàng)新藥企步入了發(fā)展新時期。在優(yōu)化內(nèi)部結(jié)構(gòu)與資源的同時，積極擁抱外部機會，2023年外部合作案例展現(xiàn)出多樣性的特點，在展現(xiàn)創(chuàng)新價值的同時，也為企業(yè)的持續(xù)發(fā)展獲得了寶貴的資金支持。

生存發(fā)展邁入新階段

2023年，對生物醫(yī)藥人來說是五味雜陳的一年。有資本寒冬的凜冽，也有新藥出海的暢快?？v觀過去一年全球創(chuàng)新藥企面臨的挑戰(zhàn)，裁員、縮減管線、轉(zhuǎn)讓資產(chǎn)等新聞時有聽聞。為了生存和發(fā)展，國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)根據(jù)自身情況，在不斷優(yōu)化內(nèi)部運營的同時，積極尋求外部機會。

降低預(yù)期尋求融資

根據(jù)BioWorld的統(tǒng)計，2023年全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域私募融資共437筆，總計209億美元，平均每筆融資約為4800萬美元。這一數(shù)字較2021年的5600萬美元下降了14%。

根據(jù)麥肯錫報告，2023年中國前三季度PE/VC融資額為18.7億美元，而2021年同期為57.7億美元；2023年平均融資額為3500萬美元，與2021年的6400萬美元相比，單筆融資規(guī)模下降46%。在資本寒潮下，降低自我預(yù)期獲取融資，是中國企業(yè)必須直面的挑戰(zhàn)之一。

加強對外合作

2023年，為了解決企業(yè)發(fā)展的資金需求問題，中國企業(yè)積極尋求國內(nèi)外合作，更多的早期資產(chǎn)登上了交易的舞臺。在已發(fā)生的對外許可中，許可方大都保留了中國權(quán)益，進行未來中國市場商業(yè)化布局。一些中國藥企直接出讓了新藥的全球權(quán)益，一方面是因為買方為跨國藥企，更加看重市場權(quán)益的完整性；另一方面則顯示出許可方將專注于現(xiàn)有管線/治療領(lǐng)域的開發(fā)或者專注于特定的研發(fā)階段，聚焦自己擅長的部分。

更加開放的商業(yè)化權(quán)益合作

2023年，中國企業(yè)將商業(yè)化權(quán)益許可的案例逐漸增加?；帢I(yè)將艾伏尼布權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了施維雅；德琪醫(yī)藥在賽利尼索上市不到兩年之際，將商業(yè)化權(quán)益給了豪森；2023年8月英派藥業(yè)在終止其合資公司君派英實的Senaparib合作后，于同年12月將Senaparib的商業(yè)化權(quán)益許可給了華東醫(yī)藥。

另外，新的商業(yè)模式正在中國受到關(guān)注，即引進權(quán)益回購（引進后開發(fā)再對外許可）。2023年，多家Biotech公司同意跨國藥企回購權(quán)益，比如百時美施貴寶用3.5億美元回購聯(lián)拓生物Mavacamten在中國和其他亞洲市場的權(quán)益。該資產(chǎn)是聯(lián)拓在2020年以4000萬美元從MyoKardia公司引進，同年10月Myokardia被百時美施貴寶以131億美元收購。同樣的故事也發(fā)生在燁輝醫(yī)藥身上，2023 年11月，賽諾菲將ROCK2抑制劑貝舒地爾的中國權(quán)益回收，該藥物是燁輝在2019年與Kadmon建立的合資公司BKpharmaceutical的戰(zhàn)略合作項目，簽約總金額4500萬美元；Kadmon在2021年9月被賽諾菲以19億美元收購。歷經(jīng)4年，燁輝在國內(nèi)完成了貝舒地爾的臨床開發(fā)和申報，該藥于2023年8月在中國獲批上市。

上述這種Lcense-in-evelopment-License-out(LIDLO)商業(yè)模式在國外相對成熟，但在國內(nèi)處于剛起步階段。而聯(lián)拓和燁輝在最初引進項目時雖未以此為初衷，但隨著合作方相繼被跨國藥企收購，出于跨國藥企對于權(quán)益完整性的需求以及Biotech公司發(fā)展對資金的需求，權(quán)益回購成為雙方共同的選擇。

海外市場開發(fā)和申報上市

獨立開發(fā)海外市場需要企業(yè)具有堅定的戰(zhàn)略決心、豐富的國際市場經(jīng)驗以及雄厚的資金支持，目前這只是極少數(shù)中國企業(yè)的選擇。

百濟神州創(chuàng)立之初便將研發(fā)策略定位為全球同步開發(fā)，截至目前，澤布替尼已在全球超過 65 個市場獲批上市。另外，部分中國生物醫(yī)藥公司采取分步走策略，在國內(nèi)積累一定基礎(chǔ)后再開展其他國家注冊申報，試水國際市場。2023年，有三款來自中國公司申報的創(chuàng)新藥獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，為未來的國際市場準入打下了堅實基礎(chǔ)。

研究表明，2022年FDA對于創(chuàng)新分子實體(NAS)的批準中位時間是334天，而在2021年及以前僅需245天。中國這三款藥物從申報到獲批經(jīng)歷了兩年以上時間，遠超F(xiàn)DA批準的中位時長。這些成功道路上遇到的波折將成為中國企業(yè)成長過程中的寶貴經(jīng)驗。

尋求被整體并購機會

科睿唯安交易縱覽的歷史數(shù)據(jù)表明，在每年全球的各類型交易中，并購類占交易數(shù)量的10%左右，金額約占總交易額的70%。但這一交易類型在國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)中明顯偏低，對比全球數(shù)據(jù)，2023年中國企業(yè)并購類交易數(shù)量占比為4%，金額占比也僅有4%。

2023年12月28日，阿斯利康宣布以12億美元的價格收購亙喜生物的消息讓業(yè)界為之振奮。這不僅是對亙喜創(chuàng)新價值的認可，也為國內(nèi)的CAR-T賽道吸引了更多關(guān)注。僅一個月后，諾華宣布收購蘇州信瑞諾醫(yī)藥。這兩筆交易為中國創(chuàng)新藥企的并購類交易帶來廣闊的想象空間。

商業(yè)價值：創(chuàng)新價值兌現(xiàn)壓力大

>>中國創(chuàng)新藥上市公司的市值嚴重縮水，IPO金額持續(xù)走低，體現(xiàn)了資本市場謹慎的態(tài)度。隨著更多的本土創(chuàng)新藥進入商業(yè)化階段，研發(fā)創(chuàng)新的質(zhì)量、產(chǎn)品商業(yè)價值的兌現(xiàn)能力，愈加成為資本市場關(guān)注的重點。

>>在全球新經(jīng)濟周期下，中國生物醫(yī)藥企業(yè)需要以“低空飛行”的心態(tài)積極應(yīng)對，在逆境中積蓄力量。

自2021年起，深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的一系列政策舉措實施，中國創(chuàng)新藥市場規(guī)模和營收預(yù)期發(fā)生改變，再加上醫(yī)療行業(yè)結(jié)構(gòu)性調(diào)整逐漸展開，一/二級市場和行業(yè)對生物醫(yī)藥企業(yè)的價值標準不斷提高。隨著“投資熱潮”退去，資本市場趨于謹慎和理性，中國44家創(chuàng)新藥上市公司在2022—2023年期間市值蒸發(fā)近45%，近2/3的的Biotech市值相對于高點縮水一半以上。中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷“泡沫破滅、回歸價值”的自我蛻變過程。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈的加速重構(gòu)，將幫助真正具有創(chuàng)新價值的企業(yè)在困境中逆向而生。

同時，經(jīng)過五年大量資本注入與行業(yè)高速發(fā)展后，本土創(chuàng)新藥陸續(xù)獲批并進入商業(yè)化階段。自2019年以來，中國創(chuàng)新藥獲批數(shù)量不斷增加，已有超過100款本土創(chuàng)新藥在中國獲批上市。初代生物技術(shù)公司，如百濟神州、信達生物、傳奇生物、艾利斯、君實藥業(yè)、和黃醫(yī)藥、康方生物、諾誠健華、復(fù)宏漢霖等，在過去幾年迎來了首款上市產(chǎn)品。

2022年，中國前十大本土創(chuàng)新藥的銷售收入合計達到20億美元，其中百濟神州的澤布替尼和傳奇生物的西達基奧倫塞已在歐美市場銷售，其余八款藥物的營收僅限于本土市場。創(chuàng)新藥未能實現(xiàn)全球商業(yè)價值最大化，創(chuàng)新藥公司的盈利潛力有待進一步開發(fā)，其背后的原因主要在于創(chuàng)新質(zhì)量、企業(yè)資源和商業(yè)化策略的提前布局。

綜合各國經(jīng)濟發(fā)展水平、國家醫(yī)療保障體系、醫(yī)療支付水平考量，成熟市場具有更加寬松的創(chuàng)新藥定價空間和支付能力，能夠給創(chuàng)新藥企帶來更高的回報。

自2022年開始，澤布替尼在美國市場的銷售額開始超過中國?？梢灶A(yù)測，當澤布替尼達到全球銷售峰值時，美國市場貢獻約占70%。

全球化思維和全球價值實現(xiàn)，已是中國頭部生物醫(yī)藥企業(yè)與資本市場在重塑創(chuàng)新價值過程中達成的基本共識。當然，企業(yè)價值重塑的前行道路上，將面臨資源與經(jīng)驗有限、信息不對稱、臨床試驗和監(jiān)管政策的復(fù)雜性以及商業(yè)化準備不充分等諸多挑戰(zhàn)。這也是中國創(chuàng)新藥企業(yè)成為世界級企業(yè)的必由之路。

（科睿唯安供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)