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[摘要]細胞治療作為一種突破性的新型治療方式，對癌癥等重大難治性疾病的治療具有革命性的意義，目前已成為最具潛力的治療途徑之一。多年來，日本一直在細胞治療產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)和監(jiān)管政策方面保持全球領(lǐng)先地位，得益于其完整的法律體系與特殊的審批政策。系統(tǒng)對比中日兩國在細胞治療產(chǎn)品臨床管理方面的相關(guān)法規(guī)、部門責(zé)任以及審批路徑，為確立安全、規(guī)范、穩(wěn)定、可追溯的細胞治療產(chǎn)品管理提供借鑒與參考。

2017年1月5日，美國風(fēng)箏制藥（Kite Pharma）對外發(fā)布消息稱將與日本第一三共株式會社（Daiichi Sankyo Company Limited）簽署一項戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同在日本開發(fā)CAR-T產(chǎn)品，攜手探索癌癥治療方法，并將其在日本市場商業(yè)化推廣。該協(xié)議總金額高達4.5億美元。目前，全球范圍內(nèi)細胞治療產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)正高速發(fā)展，給制藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)都帶來了前所未有的挑戰(zhàn)，其增長熱點覆蓋了從細胞庫到細胞制備、細胞治療技術(shù)研發(fā)、細胞臨床研究等各個方面。近年來由于人口老齡化問題不斷加劇，導(dǎo)致醫(yī)療成本不斷增加，日本細胞治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，行業(yè)內(nèi)也將細胞治療產(chǎn)品視為其研究型制藥業(yè)增長的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而研發(fā)領(lǐng)域也屢獲突破，從2012—2018年，共有山中伸彌、大隅良典、本庶佑3位日本科學(xué)家由于在干細胞、細胞自噬機制、免疫細胞治療方面取得的突出成果，獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。這一切使得日本在細胞治療產(chǎn)品研發(fā)和政策方面走在全球前列。本文通過介紹日本的細胞治療產(chǎn)品臨床試驗管理情況，以期為我國細胞治療產(chǎn)業(yè)的規(guī)范性和安全性建設(shè)提供建議。

1日本關(guān)于細胞治療產(chǎn)品的概念以及審批和上市情況

1.1日本關(guān)于細胞治療產(chǎn)品的概念

在日本，細胞治療產(chǎn)品被稱為再生醫(yī)療產(chǎn)品，是指用于化學(xué)治療、改變生物學(xué)特性和進行人工基因操作增殖或激活細胞用于治療疾病或組織修復(fù)再生的含有或由自體或者同源人類細胞或組織組成的藥物或醫(yī)療器械。日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）將其作為獨立于藥品、醫(yī)療器械之外的第三類產(chǎn)品進行監(jiān)管。

1.2日本細胞治療產(chǎn)品審批和上市情況

作為細胞治療產(chǎn)品研發(fā)科技強國的日本，截至2017年底，已有2個成體細胞成品上市，分別為JACE公司的自體培養(yǎng)表皮以及JACC公司的自體培養(yǎng)軟骨，兩者都是通過培養(yǎng)患者自身細胞，隨后移植回患者體內(nèi)的方式進行再生。日本已經(jīng)上市的干細胞產(chǎn)品分別為JCR制藥公司銷售的名為Temcell的異體間充質(zhì)干細胞以及Nipro公司的stemirac的自體間充質(zhì)干細胞，前者用于造血干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥之一——急性移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的治療，其于2015年9月獲得日本厚生勞動省（MHLW）的完全批準(zhǔn)，上市4年來，取得了良好的經(jīng)濟和社會效益；后者于2018年12月獲批，用于創(chuàng)傷性脊髓損傷患者，以改善與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)癥狀和功能障礙。

腫瘤免疫治療方面，2018年，諾華制藥在日本采購了合同研發(fā)生產(chǎn)組織（Contract Development Manufacture Organization，CDMO）服務(wù)。2019年2月，MHLW正式批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的CAR-T藥物Kymriah，用于治療CD19陽性復(fù)發(fā)或難治性（r/r）B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和CD19陽性r/r彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成為迄今為止第1個在亞洲獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的針對以上2種B細胞惡性腫瘤的CAR-T療法。

2日本細胞治療產(chǎn)品的臨床管理概況

2.1監(jiān)管法規(guī)

為了能夠建立更加高效的科技成果轉(zhuǎn)化通道，日本的監(jiān)管機構(gòu)借鑒了韓國的細胞治療產(chǎn)品監(jiān)管法規(guī)，在對本國原有的法規(guī)進行修訂的基礎(chǔ)上，建立了日本再生醫(yī)學(xué)比較完善的法律體系。總的來說，日本政府對于細胞治療產(chǎn)品的技術(shù)和產(chǎn)品實行分開管理。關(guān)于所有使用加工細胞醫(yī)療技術(shù)的臨床研究的安全性和有效性要求，可參考2014年頒布的《再生醫(yī)學(xué)安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine，RMAct）；而再生醫(yī)學(xué)和細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和上市相關(guān)內(nèi)容應(yīng)借鑒《藥物和醫(yī)療器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act，PMDAct）。

其中，《再生醫(yī)學(xué)安全法》為再生醫(yī)療的監(jiān)管審批和產(chǎn)品安全提供了重要的法律支撐，其中說明應(yīng)就對人體健康的影響程度，采用風(fēng)險評估的三級分層體系，將再生醫(yī)療技術(shù)分為三類，以確定研究質(zhì)量監(jiān)督所需要的水平，具體分類標(biāo)準(zhǔn)如圖1所示。對于低風(fēng)險產(chǎn)品，如加工體細胞，由“認定再生醫(yī)療等委員會”進行審查，由申請者向MHLW大臣提交臨床試驗計劃。對高風(fēng)險的再生醫(yī)療產(chǎn)品[包括胚胎干細胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）]和中等風(fēng)險的再生醫(yī)療產(chǎn)品[包括成體干細胞（SSCs）]，醫(yī)療機構(gòu)需要向MHLW指定的專門委員會申請研究許可。對于Ⅰ類（高風(fēng)險）產(chǎn)品，除了專門委員會的評估，MHLW將在90d內(nèi)咨詢健康科學(xué)委員會（Health Science Council），根據(jù)健康科學(xué)委員會意見作出判斷。

除此以外，日本衛(wèi)生監(jiān)管部門還出臺了一系列研究指南規(guī)范，包括《干細胞臨床研究指南》、《人體自體細胞/組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》等。其中，《干細胞臨床研究指南》的臨床試驗部分包括通則、研究機構(gòu)的條件與職責(zé)、知情同意、臨床研究過程等項目。該指南成也為了干細胞臨床進行研究性治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

2.2監(jiān)管主體部門及其責(zé)任

日本細胞治療產(chǎn)品由PMDA根據(jù)《藥物和醫(yī)療器械法案》進行監(jiān)管，其藥品評估中心下設(shè)細胞組織加工制品專門委員會具體負責(zé)審批事務(wù)。至于某些在取得資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)開展的細胞治療，將由MHLW依照《再生醫(yī)學(xué)安全法》對其進行監(jiān)管。

2.3審批路徑

在日本，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床試驗根據(jù)其申請目的可分為2種（雙軌制），注冊試驗和臨床研究。其中，注冊試驗是以產(chǎn)品上市許可為目的，申請人一般為制藥企業(yè)，需要向PMDA提交臨床試驗申請，而臨床研究是以醫(yī)生在醫(yī)療機構(gòu)中給患者施用醫(yī)療產(chǎn)品作為研究目的，新技術(shù)或新療法的科學(xué)和倫理方面研究以及申請表格只需要提交給臨床試驗機構(gòu)的評審委員會，由MHLW監(jiān)管。

一般而言，在企業(yè)提交上市許可申請后，PMDA會依據(jù)現(xiàn)有的科技水平對于再生醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性、安全性進行審評，采用30d備案制，30d內(nèi)如PMDA不發(fā)信，則視為批準(zhǔn)申請。日本還規(guī)定：對于均質(zhì)性不一的再生醫(yī)療等制品，如果能確定其安全性，并且能估計其有效性，那么可以通過附加條件及期限，特別是在早期就可以對其予以承認。然后，再重新驗證其安全性和有效性，決定其是作為產(chǎn)品長期上市還是退出市場。但給予批準(zhǔn)上市的時限最長不得超過7年。此政策的創(chuàng)新大大加快了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的進程，使日本的個性化醫(yī)療管理再次向前邁進了一大步。

3我國細胞治療產(chǎn)品臨床管理現(xiàn)狀

3.1監(jiān)管法規(guī)

2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》并開始實施。該文件為細胞治療藥品的研發(fā)、生產(chǎn)與注冊指明了路徑，旨在進一步規(guī)范細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平。關(guān)于臨床試驗，其中指明：鑒于細胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略。而在干細胞臨床研究管理方面，2016年原CFDA發(fā)布《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，其中對干細胞臨床研究過程及干細胞制劑等作了詳細的要求和規(guī)范，同時指出干細胞治療相關(guān)技術(shù)將不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)進行管理。隨即原國家衛(wèi)生計生委與原CFDA共同成立了國家干細胞臨床研究專家委員會，其成員由干細胞基礎(chǔ)及臨床相關(guān)專業(yè)、干細胞制劑制備和質(zhì)量控制等領(lǐng)域33位專家組成，為干細胞臨床研究規(guī)范管理提供技術(shù)支撐。2019年國家衛(wèi)健委發(fā)布了《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》和《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，這2份監(jiān)管文件主要關(guān)注的焦點都是細胞治療，其明確了醫(yī)療機構(gòu)作為責(zé)任主體，可以進行體細胞治療等新技術(shù)的臨床研究，在獲得安全有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應(yīng)用并收費。為了彌補我國對細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量檢查在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，進一步完善細胞治療產(chǎn)品監(jiān)管長效機制，國家疫苗檢查中心暨國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗中心于2019年11月28日發(fā)布了《GMP附錄-細胞治療產(chǎn)品》（征求意見稿），適用于從供體材料的運輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸?shù)娜^程（見表1）。

3.2監(jiān)管主體部門

一直以來，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，細胞治療產(chǎn)品被歸類為生物制品3類新藥，按照此類進行申報，藥品監(jiān)督管理司下設(shè)的監(jiān)管三處主要負責(zé)生物制品的生產(chǎn)監(jiān)管。然而，根據(jù)衛(wèi)健委2019年發(fā)布的《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，對于臨床試驗的監(jiān)管實行雙軌制，生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究實行分級管理。中低風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究由省級衛(wèi)生主管部門管理，高風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究由國務(wù)院衛(wèi)生主管部門管理。

3.3審批路徑

在我國，細胞治療產(chǎn)品的注冊由申請人向NMPA藥品審評中心（CDE）提出，CDE進行研制現(xiàn)場核查后最終作出是否同意審批的決定，如同意審批，則會向臨床試驗機構(gòu)頒發(fā)《臨床試驗批件》。

4日本細胞治療產(chǎn)品法規(guī)政策對我國的啟示

4.1完善監(jiān)管法規(guī)體系，明確相關(guān)部門責(zé)任

目前，在法律層面上，關(guān)于細胞治療產(chǎn)品的臨床管理，我國僅有一些指導(dǎo)規(guī)范和技術(shù)原則作出說明，基本法《藥品管理法》中對于細胞治療產(chǎn)品也并無涉及。這些法律文件中更未明確衛(wèi)生監(jiān)管部門對于細胞治療產(chǎn)品管理的具體分工、評審程序和監(jiān)管權(quán)限。所以，想要進一步提高監(jiān)管的力度與可行性，就必須建立從法律、法規(guī)，再到指南的完整健全的法治監(jiān)管體系。建議設(shè)置專門針對于細胞治療產(chǎn)品管理的機構(gòu)，并建立專家委員會起到協(xié)調(diào)與監(jiān)督的作用。此外，也需要加強衛(wèi)健委、藥監(jiān)局、科技部、發(fā)改委、海關(guān)總署等部門的溝通協(xié)調(diào)，明確各部門責(zé)任，加快技術(shù)成果轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

4.2建立風(fēng)險防控體制，加快市場化進程

鑒于細胞治療產(chǎn)品具有種類多、差異大、性質(zhì)復(fù)雜多變、研究進展快、技術(shù)更新迅速、風(fēng)險程度不同的特點，對于不同類型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險特征和專項控制措施，采用適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)。日本以風(fēng)險管控機制為前提條件及平衡因素，對再生醫(yī)療技術(shù)以及產(chǎn)品安全性進行嚴格的把控，以及對受試者利益進行多方面保護。中國也可借鑒其經(jīng)驗，按風(fēng)險級別對細胞治療產(chǎn)品進行分類，制定相應(yīng)的風(fēng)險控制方案，進行全面且有差異化的管理，提供安全有效的細胞治療，從而惠及患者。在進行臨床試驗之前，就可根據(jù)細胞的來源、類型、性質(zhì)、功能、制備工藝復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性等對于細胞進行風(fēng)險因素分類，在生產(chǎn)的過程中嚴格控制，建立良好規(guī)范的質(zhì)量管理體系，降低或規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，并完善質(zhì)量放行檢測機制。

4.3建立可追溯管理體系，強化法律問責(zé)

細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)者應(yīng)建立產(chǎn)品可追溯的信息化管理體系，以確保產(chǎn)品從供者到受者全過程，全生命周期的可追溯性。規(guī)范和監(jiān)控生產(chǎn)操作過程、從研發(fā)、臨床試驗到生產(chǎn)都有完整清晰的文件記錄，并在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)不斷地收集和更新數(shù)據(jù)，明確和防范風(fēng)險。一旦發(fā)生問題，及時召回，以保障患者的權(quán)益。而對于違規(guī)開展研究和生產(chǎn)的人員，監(jiān)管部門應(yīng)追究其法律責(zé)任。

5結(jié)語

日本作為細胞治療技術(shù)研發(fā)強國之一，細胞治療產(chǎn)品管理在法規(guī)層面和技術(shù)層面都有創(chuàng)新之處。而我國細胞治療產(chǎn)品監(jiān)管目前還存在法律法規(guī)體系不完善、風(fēng)險防控體制不健全、信息管理追溯不規(guī)范等問題。我國可借鑒日本在產(chǎn)品審批上市、臨床試驗管理等方面的經(jīng)驗，進一步完善細胞治療產(chǎn)品監(jiān)管長效機制，提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平，從而推動和促進我國細胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展。（梁毅）