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    美國(guó)得克薩斯州的一家法院8月19日判定，美國(guó)制藥業(yè)巨頭默克公司生產(chǎn)的COX-2（環(huán)氧化酶－2）抑制劑類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬(wàn)絡(luò)”（Vioxx）對(duì)一名得克薩斯州男子的心臟病突發(fā)猝死負(fù)有責(zé)任，默克公司被判賠償2.5億美元。一時(shí)間，關(guān)于此類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的前景問(wèn)題引起醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。
    出于“安全考慮”，默克公司已在去年9月將萬(wàn)絡(luò)撤出美國(guó)市場(chǎng)，而美國(guó)輝瑞公司也出于同樣原因在今年4月將一種COX-2抑制劑類藥物伐地考昔（Bextra）在美國(guó)下架。8月19日的這一判決是對(duì)COX-2抑制劑類關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的又一打擊。
    盡管多種COX-2抑制劑類鎮(zhèn)痛藥的安全性受到質(zhì)疑，默克公司的萬(wàn)絡(luò)甚至在全美面臨多達(dá)4200多起相關(guān)訴訟，但是包括默克和輝瑞在內(nèi)的許多國(guó)際制藥公司依然熱衷于投入巨資開(kāi)發(fā)新型COX-2抑制劑類藥物，他們相信COX-2抑制劑類藥物終將大規(guī)模地重返市場(chǎng)。
    
    市場(chǎng)回報(bào)不俗 企業(yè)難以割舍
    
    骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是當(dāng)前老年人致殘的頭號(hào)原因。尋求更安全、有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥一直是全球醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問(wèn)題之一，而COX-2抑制劑關(guān)節(jié)炎類鎮(zhèn)痛藥物的市場(chǎng)反響一直很好。
    據(jù)美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，2004年全球COX-2抑制劑類藥物的銷售額超過(guò)了70億美元，如果不是萬(wàn)絡(luò)和伐地考昔撤市所帶來(lái)的市場(chǎng)倒退，業(yè)界本來(lái)預(yù)計(jì)這一數(shù)字在2010年能夠達(dá)到90億美元。作為目前惟一仍在美國(guó)市場(chǎng)銷售的COX-2抑制劑類藥物，輝瑞公司的“西樂(lè)葆”（Celebrex）是全球第一個(gè)用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX-2抑制劑，也是目前全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物。自1998年西樂(lè)葆被FDA批準(zhǔn)之后，美國(guó)已有超過(guò)2700萬(wàn)名關(guān)節(jié)炎患者服用過(guò)此藥，全世界有60多個(gè)國(guó)家的更多患者在服用西樂(lè)葆。盡管有專家警告說(shuō)西樂(lè)葆和萬(wàn)絡(luò)、伐地考昔一樣可能導(dǎo)致某些病人出現(xiàn)心血管問(wèn)題，但是西樂(lè)葆的銷量自從去年冬天的下滑后一直持續(xù)反彈。市場(chǎng)分析家說(shuō)，西樂(lè)葆今年的銷售量將達(dá)到20億美元。
    默克公司的兩種COX-2抑制劑藥物萬(wàn)絡(luò)和依托西布（Arcoxia）雖均已撤離美國(guó)市場(chǎng)，但是據(jù)統(tǒng)計(jì)，自1999年來(lái)全球約有2000萬(wàn)人服用過(guò)萬(wàn)絡(luò)，該藥為默克帶來(lái)了超過(guò)25億美元的銷售額，默克公司更是在接到FDA對(duì)萬(wàn)絡(luò)撤市通知的當(dāng)天就表示，將努力使它重回市場(chǎng)；而依托西布目前仍在其他54個(gè)國(guó)家和地區(qū)銷售，僅今年上半年的銷售量就達(dá)1億美元。
    
    傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物難遂醫(yī)患心意
    
    抗炎藥的作用機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）而減少前列腺素合成，從而起到鎮(zhèn)痛和治療關(guān)節(jié)炎的作用。COX酶分為COX-1和COX-2兩種，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為抗炎藥物對(duì)COX-1的抑制與產(chǎn)生不良反應(yīng)有關(guān)，而對(duì)COX-2的抑制則帶來(lái)治療效果。傳統(tǒng)的阿司匹林類非甾體類抗炎藥（NSAID）對(duì)COX-1的抑制作用強(qiáng)，而對(duì)COX-2的抑制作用弱，這導(dǎo)致了療效欠佳和腸胃刺激、腎損傷等嚴(yán)重副作用。其中服用非甾體類抗炎藥者患胃和十二指腸潰瘍的幾率是未服用者的5~15倍。與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比，COX-2抑制劑類藥物可以選擇性地抑制COX-2，不但降低了胃腸出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且更加有效。這種技術(shù)上的先進(jìn)性是制藥公司對(duì)COX-2抑制劑類藥物依然充滿信心的根本原因，也使得很多醫(yī)生更愿意用COX-2抑制劑類藥物治療病人。在大量COX-2抑制劑類藥物相繼撤市后，不少醫(yī)生反映他們的病人因此耽誤了治療，因?yàn)椴糠只颊叩牟∏橹粚?duì)萬(wàn)絡(luò)和伐地考昔等COX-2抑制劑類藥物的療效有反應(yīng)。盡管醫(yī)生們嘗試用“莫比可”（Mobic）、止痛藥和其他消炎藥配合“泰諾”（Tylenol）來(lái)代替COX-2抑制劑對(duì)病人進(jìn)行治療，但是部分病人感到效果不大。一家專門(mén)調(diào)查藥物處方的公司Verispan的數(shù)據(jù)顯示，由于作用和COX-2抑制劑類藥物較為相似，莫比可的處方量已經(jīng)從去年8月份的277569劑增長(zhǎng)為今年6月份的698145劑。
    很多分析家和醫(yī)生認(rèn)為，市場(chǎng)上缺乏確實(shí)有效的鎮(zhèn)痛藥，而忍受關(guān)節(jié)疼痛的患者數(shù)量卻在增加，這是拉動(dòng)COX-2抑制劑類藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要原因。著名商業(yè)研究公司“環(huán)球透視”的分析家古斯塔夫·安多認(rèn)為，“COX-2抑制劑藥物依然有很大的發(fā)展?jié)摿?。不過(guò)現(xiàn)在該類藥物的名聲受損，制藥公司需要在醫(yī)藥界重新樹(shù)立它的品牌?！?
    
    審批門(mén)檻提高 研發(fā)熱情不減
    
    就在社會(huì)各界關(guān)注COX-2抑制劑類藥物安全性的同時(shí)，英國(guó)葛蘭素史克公司、瑞士諾華制藥公司和美國(guó)默克公司均在為證明各自新型COX-2抑制劑類藥物的安全性而進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，投入資金均超過(guò)數(shù)百萬(wàn)美元。但是這些新型COX-2抑制劑類藥物如想上市，還需通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）新設(shè)立的各種門(mén)檻才能得到批準(zhǔn)，公司僅向FDA提供數(shù)據(jù)就需要花費(fèi)幾年的時(shí)間。
    英國(guó)葛蘭素史克公司研制中的COX-2抑制劑類新藥尚未命名，暫時(shí)代號(hào)為“406381”。公司高級(jí)副總裁丹尼爾·伯奇認(rèn)為：“很多患者因?yàn)閾?dān)心心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)而不敢服用鎮(zhèn)痛藥，但是對(duì)于長(zhǎng)期忍受疼痛的病人而言，藥物的威脅實(shí)際上遠(yuǎn)沒(méi)有媒體渲染的那樣嚴(yán)重?！?
    葛蘭素史克公司對(duì)“406381”的研制投入了大筆資金。公司在5月份宣布會(huì)將臨床研究進(jìn)行到第三階段，這是將藥物提交至FDA批準(zhǔn)前的最后一個(gè)階段。大型臨床試驗(yàn)的成本通常很高，平均每位患者需要花費(fèi)幾千美元，而且COX-2抑制劑類藥物臨床試驗(yàn)所要求的樣本規(guī)模很大。因?yàn)橹挥?％~2％的患者可能因服藥而產(chǎn)生患心血管疾病的傾向，所以小規(guī)模的試驗(yàn)樣本不足以發(fā)現(xiàn)任何風(fēng)險(xiǎn)。
    葛蘭素史克“406381”的臨床測(cè)試將可能涉及超過(guò)2萬(wàn)名患者。葛蘭素史克公司決心對(duì)該類藥物的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行一次前所未有的測(cè)試，希望在第三階段的試驗(yàn)中能夠證實(shí)該藥物的療效和裨益。公司目前正在與FDA就試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行磋商。
    實(shí)際上葛蘭素公司對(duì)于COX-2抑制劑類藥物的研究起步較晚，但是這也許會(huì)成為優(yōu)勢(shì)。因?yàn)椤?06381”是惟一與目前的COX-2抑制劑類藥物安全危機(jī)沒(méi)有聯(lián)系的藥物，不會(huì)受已有“聲名”的影響。葛蘭素公司還聲稱，這種藥物與其他COX-2抑制劑類藥物不同，因?yàn)樗粌H作用于末梢神經(jīng)，同時(shí)還通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起效。不過(guò)就算一切順利，患者要用上“406381”很可能起碼需要3年的時(shí)間。
    在美國(guó)，與“上市”這一目標(biāo)更加接近的COX-2抑制劑類新藥應(yīng)該是默克公司的依托西布。依托西布目前已在拉美和亞歐地區(qū)的38個(gè)國(guó)家上市銷售，而且已成為巴西市場(chǎng)上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥，這部分得益于萬(wàn)絡(luò)和伐地考昔撤出市場(chǎng)。默克公司于2001年首次將依托西布向FDA提出申請(qǐng)，去年得到回復(fù)說(shuō)該藥物需要更多的數(shù)據(jù)支持才可能最終得到批準(zhǔn)。
    默克公司正在進(jìn)行一個(gè)涉及23000人的臨床試驗(yàn)，用來(lái)測(cè)試依托西布在心血管方面的安全性，該試驗(yàn)結(jié)果不久即將出爐。測(cè)試中，依托西布與目前世界上銷量最大的鎮(zhèn)痛藥之一、已經(jīng)通過(guò)各種類型和品牌名稱進(jìn)行銷售的非甾體類抗炎藥扶他林（Diclofenac）進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，該結(jié)果將與另外兩次試驗(yàn)的結(jié)果相結(jié)合，試驗(yàn)樣本總數(shù)量將達(dá)到3萬(wàn)人。
    默克公司希望通過(guò)臨床試驗(yàn)證明公司在開(kāi)發(fā)COX-2抑制劑類產(chǎn)品上的信心和承諾。但是知名投資銀行FriedmanBillingsRamsey在今年5月做的一份投資報(bào)告中指出，依托西布的前景并不明朗。報(bào)告說(shuō)，F(xiàn)DA小組成員在2月份表示對(duì)默克公司的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不滿意，而且依然將依托西布的安全性與萬(wàn)絡(luò)進(jìn)行對(duì)比。
    另一國(guó)際制藥巨頭瑞士諾華公司也在開(kāi)發(fā)COX-2抑制劑類新藥Prexige。該藥物目前已經(jīng)在全球22個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到批準(zhǔn)，并且已在巴西上市。諾華公司在2002年11月份首次就Prexige向FDA提出申請(qǐng)，但是FDA回復(fù)說(shuō)由于諾華上報(bào)的數(shù)據(jù)不充分，該藥物在2006年也不能得到批準(zhǔn)。
    諾華公司近日發(fā)表聲明稱，相信Prex鄄ige能夠?yàn)閷?duì)癥的患者有效緩解疼痛。目前諾華仍在對(duì)Prexige繼續(xù)臨床試驗(yàn)，能夠在2007年再次向FDA上報(bào)數(shù)據(jù)，希望FDA批準(zhǔn)患有嚴(yán)重腸胃問(wèn)題的病人能夠使用該藥進(jìn)行治療。
    仍在研發(fā)COX-2抑制劑類藥物的多家醫(yī)藥公司對(duì)8月19日這一判決所導(dǎo)致的后續(xù)效應(yīng)非常關(guān)注，并將以此進(jìn)一步評(píng)估生產(chǎn)此類藥物的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，沒(méi)有任何一種藥物在能給病人帶來(lái)益處的同時(shí)而沒(méi)有任何副作用。面對(duì)COX-2抑制劑類藥物切實(shí)的療效和不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求，制藥公司與其因發(fā)生概率極小的用藥風(fēng)險(xiǎn)而放棄對(duì)它的生產(chǎn)和研發(fā)，不如加大力量改善COX-2抑制劑類藥物的安全性。
    藥品審批門(mén)檻的提高實(shí)際上為制藥行業(yè)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，公司應(yīng)潛心研發(fā)管理藥品風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)性化方法，確定哪些基因生物標(biāo)記使得人們?nèi)菀滓驗(yàn)槭褂肅OX-2抑制劑類藥物而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，哪些生物標(biāo)記導(dǎo)致不同藥物可以改善不同患者的疼痛狀況。這將幫助公司明確藥物對(duì)于患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和裨益，找出使COX-2抑制劑類藥物重返市場(chǎng)，重獲消費(fèi)者信心的方法。(作者系新華社記者)
    
    相關(guān)鏈接：COX-2抑制劑大事記
    
    1998年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)首個(gè)COX-2抑制劑西樂(lè)葆上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎。西樂(lè)葆被歸類于非甾體消炎藥類別，它由輝瑞公司生產(chǎn)。
    1999年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)萬(wàn)絡(luò)上市，用于骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)與成人急性疼痛的治療。萬(wàn)絡(luò)是第二個(gè)上市的COX-2抑制劑產(chǎn)品，由默克公司生產(chǎn)。
    2000年6月，默克公司向FDA發(fā)布一項(xiàng)臨床研究結(jié)果，該結(jié)果表明萬(wàn)絡(luò)可能引起心臟病與其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。
    2001年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)輝瑞生產(chǎn)的又一個(gè)COX-2抑制劑新產(chǎn)品Bextra上市。
    2002年4月，F(xiàn)DA修改了萬(wàn)絡(luò)的警告性標(biāo)簽，自此萬(wàn)絡(luò)引發(fā)關(guān)于心臟病與中風(fēng)的問(wèn)題進(jìn)一步曝光。
    2004年9月，默克公司停止了萬(wàn)絡(luò)的一項(xiàng)早期臨床研究，因?yàn)槿f(wàn)絡(luò)的確增加了心臟病與中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。默克公司旋即在全球范圍內(nèi)停止了萬(wàn)絡(luò)的銷售。
    2005年2月，F(xiàn)DA顧問(wèn)小組認(rèn)定萬(wàn)絡(luò)、西樂(lè)葆以及Bextra都能增加心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但它們?nèi)阅芾^續(xù)在市場(chǎng)上銷售。
    2005年4月7日，輝瑞根據(jù)FDA的要求將Bextra從市場(chǎng)上撤出，因?yàn)樗粌H存在已知的心臟病及中風(fēng)問(wèn)題，而且還會(huì)引發(fā)致命性的皮膚感染。此外，F(xiàn)DA還認(rèn)為包括COX-2抑制劑在內(nèi)的所有非甾體消炎藥的藥物標(biāo)簽都需要增加一個(gè)可能引發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告性事項(xiàng)。（宗林）

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