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　　 ——專家解讀分析新修訂歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第15附錄內(nèi)容及影響
　　
　　 編者按　3月30日，歐盟在其官方網(wǎng)站發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU-GMP）第15附錄-確認(rèn)與驗(yàn)證的最終稿（簡(jiǎn)稱新修訂附錄15），其將于2015年10月1日生效。新修訂附錄15在去年2月發(fā)布的附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證草案（簡(jiǎn)稱草案）的基礎(chǔ)上有了較大改變，可作為原料藥生產(chǎn)中所涉及的確認(rèn)與驗(yàn)證的參考指南。專家認(rèn)為，這一舉動(dòng)也將影響我國(guó)新修訂藥品GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證的最終定稿工作，并可以預(yù)見(jiàn)中國(guó)制藥企業(yè)新一輪整改風(fēng)暴的來(lái)臨。我們邀請(qǐng)中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)的專家對(duì)新修訂附錄15的主要變化及其帶來(lái)的影響和挑戰(zhàn)進(jìn)行分析探討，以期為我國(guó)相關(guān)企業(yè)及有關(guān)部門(mén)提供參考。　

　　新修訂附錄15綜合參考了歐洲藥事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、ICH Q8制藥開(kāi)發(fā)、ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、ICH Q10制藥質(zhì)量體系、ICH Q11原料藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，以及EMA制劑工藝驗(yàn)證指南。新修訂附錄15總則也提到也可作為原料藥生產(chǎn)中所涉及的確認(rèn)與驗(yàn)證的參考指南。從這個(gè)表述可以看出，歐盟各GMP之間的聯(lián)系越來(lái)越緊密，各指南之間實(shí)現(xiàn)了“無(wú)縫銜接”。

　　新修訂附錄15的核心是藥品與工藝的生命周期。其中提到設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)、公用工程、產(chǎn)品及工藝的確認(rèn)與驗(yàn)證均應(yīng)考慮生命周期理論的應(yīng)用。另外，最近制藥行業(yè)內(nèi)的熱點(diǎn)話題“數(shù)據(jù)完整性”也出現(xiàn)在其中。

　　 主要變化

　　原則  本章描述了新修訂附錄15的適用范圍——藥品制造的設(shè)施、設(shè)備、公用工程與工藝的確認(rèn)與驗(yàn)證；同時(shí)說(shuō)明了“通過(guò)在藥品與工藝整個(gè)生命周期的確認(rèn)與驗(yàn)證來(lái)控制其特定操作的關(guān)鍵方面”的要求；對(duì)影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；說(shuō)明了可以參考的指南文件。

　　總則  本章指出確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的活動(dòng)。值得注意的是，本章特別提到“回顧性驗(yàn)證不再被認(rèn)為是可接受的方法”，更傾向于連續(xù)確認(rèn)和日常監(jiān)控用于支持驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)，同時(shí)認(rèn)可使用外部資源支持企業(yè)內(nèi)部的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)。

　　確認(rèn)與驗(yàn)證組織策劃  本章強(qiáng)調(diào)所有確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)進(jìn)行策劃，并考慮其生命周期。對(duì)驗(yàn)證主計(jì)劃內(nèi)容進(jìn)行了修改，將草案中提到的“方案和報(bào)告格式模板”、“計(jì)劃和時(shí)間表”、“驗(yàn)證所需資源的評(píng)估”以及“物料供應(yīng)商資質(zhì)評(píng)估”等內(nèi)容放在其他文件中體現(xiàn)，從而突出驗(yàn)證主計(jì)劃作為綱領(lǐng)性文件的作用。

　　另外，該章節(jié)也有一些較細(xì)微的變化，如在草案中“驗(yàn)證”常常單獨(dú)出現(xiàn)，而在新修訂附錄15中在“驗(yàn)證”前增加了多處“確認(rèn)”，由此也可以看出歐盟還是非常注意“確認(rèn)”和“驗(yàn)證”的區(qū)別的。

　　另一個(gè)顯著變化是強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)完整性在確認(rèn)和驗(yàn)證工作中的應(yīng)用及如何保證獲得的數(shù)據(jù)的完整性。

　　文件（包括驗(yàn)證主計(jì)劃）  本章中提到“文件質(zhì)量管理規(guī)范在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)為知識(shí)管理提供重要支持”，這是結(jié)合了ICH Q10的一個(gè)重要的助推器——知識(shí)管理。縱觀產(chǎn)品生命周期中的知識(shí)管理，其重在生命周期的關(guān)鍵點(diǎn)，包括制藥開(kāi)發(fā)研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)、工藝驗(yàn)證研究、變更管理、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、持續(xù)改進(jìn)等。

　　該章和草案相比，還增加了兩項(xiàng)內(nèi)容：一是提到“當(dāng)適用時(shí)，確認(rèn)文件可以合并”，比如安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)。這表現(xiàn)出歐盟對(duì)文件的態(tài)度并不要求過(guò)分拘泥于形式。二是提到如果藥企使用了供應(yīng)商提供的方案，企業(yè)應(yīng)評(píng)估適用性和符合性，必要時(shí)可增加額外文件和補(bǔ)充方案。

　　設(shè)備、設(shè)施、公用工程與系統(tǒng)確認(rèn)階段  本章內(nèi)容提到“確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)考慮所有階段，從最初編寫(xiě)用戶需求說(shuō)明或初始工藝開(kāi)發(fā)，到最終設(shè)備、設(shè)施與系統(tǒng)的停用”，完全結(jié)合了生命周期的理念。

　　根據(jù)國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）制定的良好實(shí)踐指南-基于風(fēng)險(xiǎn)分析的調(diào)試和確認(rèn)（2011年版）的有關(guān)要求，藥企的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證工作均應(yīng)圍繞“產(chǎn)品質(zhì)量”這一永恒宗旨。

　　相對(duì)草案來(lái)說(shuō)，本章的變化一是對(duì)工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）的要求有所降低，由“必須”改為“如果適用，可以進(jìn)行FAT”，這需要藥企自行評(píng)估確定。二是對(duì)性能確認(rèn)（PQ）在一定情況下與運(yùn)行確認(rèn)以及工藝驗(yàn)證合并實(shí)施的做法更加肯定。

　　再確認(rèn)  這一章由草案中的第10章前移到第4章，雖然書(shū)面內(nèi)容有所減少，但總要求卻在提高。如草案中提到“需對(duì)人工過(guò)程的持續(xù)有效性進(jìn)行考慮”，正式文件中并沒(méi)有提到人工過(guò)程，而是要求應(yīng)對(duì)所有過(guò)程（人工過(guò)程和自動(dòng)過(guò)程）的累積效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，從而考慮整體過(guò)程的持續(xù)有效性。

　　工藝驗(yàn)證  這一章節(jié)變化較大，結(jié)合了EMA制劑工藝驗(yàn)證指南的要求，強(qiáng)調(diào)在工藝設(shè)計(jì)階段需參考ICH Q8，在工藝性能確認(rèn)階段需參考EMA制劑工藝驗(yàn)證指南，在持續(xù)工藝確證階段需參考EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證。

　　這里保留了“工藝驗(yàn)證三個(gè)批次”要求，這個(gè)表述與FDA于2011年發(fā)布的工藝驗(yàn)證指南中“工藝驗(yàn)證運(yùn)行批次”的要求不一致，但在新修訂附錄15中要求“在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)三批形成一個(gè)驗(yàn)證程序是可以被接受的”。

　　這里還提到了更多的工藝驗(yàn)證選擇方法。相對(duì)于草案，這里提到了混合驗(yàn)證法，即“傳統(tǒng)方法”和“持續(xù)工藝確證”混合使用的方法。另外還提到了“分組法”或“括號(hào)法”在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用，主要針對(duì)同品種，不同批量、產(chǎn)品劑量、包裝規(guī)格和形式等情況。

　　此外，還有“回顧性驗(yàn)證不再被認(rèn)為是可接受的方法”的表述。這是基于現(xiàn)在工藝驗(yàn)證的概念已經(jīng)深深植入制藥行業(yè)，回顧性驗(yàn)證也就沒(méi)有必要存在了。

　　另外本章還提到，對(duì)臨床試驗(yàn)藥品（IMP）的工藝驗(yàn)證，可以參考附錄13臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行。

　　包裝驗(yàn)證  本章新增了對(duì)外包裝設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)的要求。

　　公用工程確認(rèn)  在草案中該章節(jié)為“公用工程驗(yàn)證”， 這里改為“公用工程確認(rèn)”。

　　分析方法驗(yàn)證  草案中提到“微生物檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確保測(cè)試產(chǎn)品不會(huì)影響結(jié)果”，現(xiàn)將“結(jié)果”改為“微生物回收率”，說(shuō)法更明確、更嚴(yán)謹(jǐn)。

　　清潔驗(yàn)證  本章的變化較大，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

　　1.歐盟在2014年11月份發(fā)布的《在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)建立健康暴露限度指南》已成為歐盟GMP第三部分的第六個(gè)文件，該指南介紹了基于毒性計(jì)算藥品殘留的方法，新修訂附錄15因此引用了該指南。

　　2.提出了基于毒性的評(píng)估并不適用于所有情況，如某些蛋白類產(chǎn)品在暴露于極端pH或高溫條件下會(huì)發(fā)生降解和變性，或者失去其藥理活性，因此這種情況不應(yīng)使用毒理評(píng)估的方法。

　　3.本章提出，如果不能測(cè)試特定的產(chǎn)品殘留，可以使用TOC（總有機(jī)碳）和電導(dǎo)率的方法考慮殘留限度。該方法在草案中沒(méi)有提到。

　　4.增加了在清潔驗(yàn)證方法開(kāi)發(fā)階段對(duì)微生物和內(nèi)毒素帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行考慮。

　　5.提出在制定清潔程序時(shí)應(yīng)對(duì)清潔暴露時(shí)間進(jìn)行考慮，包括干凈設(shè)備保留時(shí)間（設(shè)備清潔完畢到再次使用的間隔時(shí)間）和臟設(shè)備保留時(shí)間（設(shè)備使用結(jié)束到開(kāi)始清潔的間隔時(shí)間）。

　　6.關(guān)于最差條件的選擇，這里提出了應(yīng)該考慮溶解性、清潔能力、毒性和效能。

　　7.關(guān)于回收率，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了應(yīng)該考慮和產(chǎn)品接觸的各類設(shè)備表面，這給取樣方法驗(yàn)證提出了更嚴(yán)格的要求。

　　8.提出如果無(wú)法保證設(shè)備的清潔效果，應(yīng)考慮使用專一設(shè)備，可參見(jiàn)歐洲藥事法第四卷第一部分的第一章和第三章的內(nèi)容。

　　9.刪除了草案中關(guān)于清潔驗(yàn)證沖淋水取樣的描述。

　　從上述變化可以看出，新修訂附錄15對(duì)清潔驗(yàn)證部分的修改非常明顯而具體，這和近期歐盟關(guān)注的“控制污染和交叉污染”相吻合。

　　術(shù)語(yǔ)  相比草案，這里新增了兩條術(shù)語(yǔ)：清潔確證和用戶需求說(shuō)明（URS）。相對(duì)清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，清潔確證并不是為了證明清潔程序有效的書(shū)面證據(jù)，而是為了證明某次清潔是否符合要求而進(jìn)行的一系列活動(dòng)。在生產(chǎn)臨床試驗(yàn)樣品時(shí)，清潔確證可以取代清潔驗(yàn)證。

　　 影響深遠(yuǎn)

　　眾所周知，我國(guó)新修訂藥品GMP附錄“確認(rèn)和驗(yàn)證”分別于2013年3月和2014年6月發(fā)布了征求意見(jiàn)稿（主要參考了歐盟GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證的內(nèi)容），目前尚未定稿。相信隨著新修訂附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證的發(fā)布，我國(guó)相關(guān)部門(mén)也會(huì)展開(kāi)積極討論，并推動(dòng)我國(guó)GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證的最終定稿。定稿一旦發(fā)布，可以預(yù)見(jiàn)，中國(guó)制藥企業(yè)新一輪整改風(fēng)暴將來(lái)臨。新修訂GMP附錄15無(wú)疑是藥企在風(fēng)暴中正確把握方向的新航標(biāo)，將為企業(yè)確認(rèn)和驗(yàn)證工作提供有效的指導(dǎo)。

　　目前，F(xiàn)DA、EU、WHO以及東南亞聯(lián)盟已經(jīng)發(fā)布或正在修訂的有關(guān)確認(rèn)與驗(yàn)證指南已經(jīng)加入了包括產(chǎn)品生命周期、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量體系管理、知識(shí)管理以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的新理念，確認(rèn)與驗(yàn)證也正在與如今的技術(shù)水平緊密結(jié)合。

　　歐盟發(fā)布新修訂GMP附錄15的影響不僅限于歐盟或歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)，也將給全世界的制藥行業(yè)帶來(lái)重大影響。按照慣例，國(guó)際藥品檢查協(xié)定/藥品檢查合作計(jì)劃組織（PIC/S）會(huì)將歐盟GMP指南轉(zhuǎn)化成相應(yīng)PIC/S的GMP指南，而且新修訂GMP附錄15將在今年或明年的PIC/S GMP指南修訂中被引入，并在PIC/S范圍內(nèi)實(shí)施。

　　我國(guó)企業(yè)特別是已經(jīng)或有意向進(jìn)行高端認(rèn)證的企業(yè)應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注新修訂GMP附錄15?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在這個(gè)指南生效后，向歐盟或PIC/S區(qū)域新的申報(bào)與現(xiàn)場(chǎng)檢查中都會(huì)涉及這個(gè)指南，用新指南的思路進(jìn)行驗(yàn)證與確認(rèn)也將成為這些企業(yè)不可回避的現(xiàn)實(shí)。

　　近幾年來(lái)，制藥法規(guī)和質(zhì)量管理理念在不斷發(fā)展，特別是ICH Q8，ICH Q9，ICH Q10使得質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)及產(chǎn)品生命周期中的制藥質(zhì)量體系（PQS）等理念逐漸深入人心。為了使這些理念在GMP活動(dòng)中能夠更好貫徹，歐盟和FDA圍繞著這些理念發(fā)布或更新了一系列法規(guī)和指南。法規(guī)和指南的更新必然會(huì)要求制藥行業(yè)按照新的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格地執(zhí)行藥品生產(chǎn)過(guò)程，提高自身的制藥質(zhì)量體系。

　　我國(guó)制藥企業(yè)水平總體上與歐美制藥企業(yè)還有較大的差距，因此如何轉(zhuǎn)化歐美制藥法規(guī)，逐步提高我國(guó)制藥水平就成為我國(guó)藥企當(dāng)前的重中之重。從藥企層面來(lái)說(shuō)，如何面對(duì)新法規(guī)對(duì)自身制藥質(zhì)量體系的沖擊，以及如何切實(shí)將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)及產(chǎn)品生命周期中的制藥質(zhì)量體系融入自身，是其面臨的重大挑戰(zhàn)。（馬義嶺  賈曉艷  徐禾豐）

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