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　　疫苗是用于健康人的疾病預防，國家對其安全性的要求放在首位。

　　《中國藥典》是國內(nèi)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理等均應遵循的法定依據(jù)，所有國內(nèi)上市藥品標準應當符合中國藥典凡例及附錄的相關要求，包括疫苗在內(nèi)的生物制品也不例外。
　　
　　《中國藥典》標準是我國藥品生產(chǎn)執(zhí)行的最低質(zhì)量標準，而其標準和歐洲藥典標準相當，部分指標還更高一點，2010年版《中國藥典》頒布實施后，就有部分進口的減毒活疫苗因抗生素殘留、或Vero細胞DNA殘留標準不達標而退出國內(nèi)市場。

　　疫苗的質(zhì)量標準含有安全、有效性等指標，以2015年12月1日剛生效的2015年版《中國藥典》中收載的“A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗”為例，僅成品檢定項下就有“鑒別試驗、外觀、裝量差異、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、多糖含量、游離多糖含量、效力試驗、無菌檢查、熱原檢查、細菌內(nèi)毒素檢查、異常毒性檢查”等13項檢測指標，其中如無菌檢查、熱原檢查、細菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查是安全性指標；多糖含量、游離多糖含量、效力試驗是有效性指標；其他外觀性狀等是質(zhì)量控制性指標。
　　
　　從研發(fā)到注射到人體，一支疫苗要發(fā)揮預防疾病的作用，會經(jīng)歷怎樣的嚴苛管理呢？

　　1．嚴謹規(guī)范的研發(fā)歷程

　　通常，一個疫苗從研發(fā)到上市至少要經(jīng)過八年甚至二十年漫長的研發(fā)階段。

　　實驗室階段對疫苗株的培育細胞基質(zhì)的適應，工藝質(zhì)量穩(wěn)定性的探索、動物模型的建立等等，需要小鼠、豚鼠、兔子的動物實驗，必要時還要上猴體。在所有動物安全性評價的前提下，理論上已經(jīng)確保了疫苗的安全有效，工藝可控，質(zhì)量穩(wěn)定，這時可以向國家食藥監(jiān)總局申請臨床試驗。臨床前一般需要3-5年。

　　申報臨床根據(jù)預防與治療不同類型，一般需報11-31套資料不等，包括疫苗株的選育種子庫建立、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、動物安全性評價（急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、免疫毒性、局部刺激等等）以及臨床方案等，上報國家藥品審評中心，由國家權(quán)威的專家對全套審評資料分不同部門進行審評，包括生物制品藥學部、藥理毒理部、臨床部、生物統(tǒng)計部等。在審評的過程中，藥審專家會根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》的要求讓企業(yè)完善并補充各種試驗或申報資料。經(jīng)過很多次的溝通補充完善，國家食藥監(jiān)總局才會給符合要求的企業(yè)發(fā)疫苗臨床批件。這個時間一般為2-5年不等。

　　企業(yè)拿到疫苗臨床批件，要根據(jù)國家《一次性疫苗臨床試驗機構(gòu)資格認定管理規(guī)定》要求選擇符合要求的臨床研究基地、臨床研究者與監(jiān)管機構(gòu)。臨床研究者要向國家食藥監(jiān)總局提出疫苗一次性臨床基地申請，申請資料包括疫苗倫理委員會審批在內(nèi)的12項申報資料。國家食藥監(jiān)總局認證查驗中心派專家組到生產(chǎn)企業(yè)以及疫苗臨床研究基地進行現(xiàn)場核查，包括人員資質(zhì)、硬件與軟件符合要求，或整改通過，國家食藥監(jiān)總局核發(fā)一次性臨床基地批件，方可進行臨床試驗。而臨床樣品必須在符合國家GMP要求的廠房生產(chǎn)，自檢合格并通過中檢院檢定合格。臨床方案需通過第三方倫理委員會通過，國家藥審臨床專家認可，方可開展臨床試驗。這個時間半年到一年。

　　臨床研究分為I/II/III期三個研究階段，三期臨床均在隨機、雙盲、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┑臓顟B(tài)下進行。疫苗人體臨床試驗國家有嚴格的管理辦法，包括《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《疫苗臨床試驗質(zhì)量管理指導原則》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《疫苗臨床試驗技術指導原則》《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術指南》等等。I期臨床一般幾十人。鑒于I期臨床主要考察安全性的重要性，國家有專門的《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則》。從人員到現(xiàn)場以及監(jiān)管都有嚴格的SOP要求。I期臨床安全性良好，上報國家食藥監(jiān)總局備案方可進行II期臨床試驗。
II期臨床試驗主要考察疫苗的劑量探索，以及初步的有效性評價和進一步擴大人群后的安全性。一般受試者為幾百人到上千人。II期達到預期目的，上報國家食藥監(jiān)總局備案方可進行III期臨床試驗。
Ⅲ期臨床試驗為全面評價疫苗的保護效果和安全性，受試者一般為數(shù)千人到幾萬人不等。該期是疫苗獲得注冊批準的基礎。III期臨床試驗結(jié)束，獲得預期臨床保護效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床資料遞交國家局藥審中心申報注冊生產(chǎn)批件。
　　
　　全部臨床試驗時間一般至少3-6年，甚至長達十幾年不等。每一期臨床試驗都可能因安全性等出問題而叫停，甚至被“斃掉”。

　　申報生產(chǎn)的申報資料同樣是幾十套不等，過程中同樣要經(jīng)過藥審中心不同領域?qū)＜业膶徳u，一般需要企業(yè)反復按照要求補充完善修訂申報資料。資料符合要求，國家食藥監(jiān)總局發(fā)給企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場、GMP、注冊現(xiàn)場三合一檢查通知，企業(yè)要在180天內(nèi)準備好符合GMP要求的生產(chǎn)車間，并在車間內(nèi)進行三批生產(chǎn)車間系統(tǒng)驗證，三批疫苗一致性系統(tǒng)驗證以及三批中檢院送檢樣品驗證，驗證均為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動態(tài)驗證，從投料開始到原液等中間產(chǎn)品，包括生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)一直到最終產(chǎn)品，隨時抽樣檢定合格方可。最終拿到三批中檢院合格樣品質(zhì)檢報告。藥審中心重新將全部申報生產(chǎn)的申報資料審核無誤符合疫苗生產(chǎn)國家新版藥典質(zhì)量標準，國家食藥監(jiān)總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個過程一般需要2-5年。

　　企業(yè)拿到生產(chǎn)批件后，方可在GMP車間生產(chǎn)疫苗。疫苗上市后國家要求新藥必須進行上市后大規(guī)模人群的IV期臨床的觀察，以考察疫苗在大面積人群的安全性和有效性進行綜合評價。一般需要幾萬人。

　　2．嚴格受控的生產(chǎn)過程

　　按照國家法規(guī)要求，疫苗生產(chǎn)企業(yè)在GMP（即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”）指導下生產(chǎn)疫苗，國家食藥監(jiān)總局對疫苗生產(chǎn)進行最為嚴格的監(jiān)管，實施批簽發(fā)放行制度。

　　什么是GMP？簡言之，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須在合格供應商處采購原材料，必須使用驗證合格的廠房設施設備，必須保證工作人員持續(xù)培訓考核，必須遵循藥監(jiān)部門批準的工藝生產(chǎn)，必須做好各環(huán)節(jié)產(chǎn)成品的檢定放行并按要求存儲。如疫苗生產(chǎn)的配制、過濾、轉(zhuǎn)運、灌裝等過程生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別須在B級背景下的A級（ISO 4 .8）操作，A級的潔凈級別是什么意思呢？不允許檢出細菌！每立方米空氣中的≥0.5μm的塵埃粒子不能超過20個！這是一個相當嚴苛的標準，而且有環(huán)境監(jiān)測在線監(jiān)測報警設施，確保隨時監(jiān)控。
　　
　　所有這些環(huán)節(jié)，還必須做到事無巨細真實完整的記錄，這樣才能保證生產(chǎn)出的每一支疫苗都是合格的產(chǎn)品。當前疫苗生產(chǎn)企業(yè)遵循的2010年修訂版GMP可謂歐盟GMP“漢化版”，和國際接軌。為通過2010年版GMP認證，各企業(yè)投入巨大，如國藥中生整體投資近100個億用于硬件升級和管理提升。除極個別疫苗，國藥中生各在產(chǎn)疫苗已全部取得2010版GMP證書，所屬成都公司乙腦減毒活疫苗還于2013年10月9日通過了WHO（世界衛(wèi)生組織）預認證，成為我國首個通過預認證的疫苗，進入聯(lián)合國采購清單，出口數(shù)個國家。
　　
　　那什么是批簽發(fā)管理制度？我國的疫苗實行批簽發(fā)制度，中國食品藥品檢定研究院及各省級檢定研究院對上市或進口疫苗進行強制性檢驗、審核，檢驗不合格或者審核不被批準者不得上市或者進口。

　　批簽發(fā)制度是國際上對生物制品管理的通行做法，是WHO要求各國政府對疫苗實行監(jiān)管的職能之一。我國自2001年開始試行生物制品批簽發(fā)管理，2006年1月起對所有預防用的上市疫苗全部實行批簽發(fā)管理。對疫苗的安全性、有效性指標進行檢測。2013年1月1日，世界衛(wèi)生組織正式批準中國食品藥品檢定研究院生物制品檢定所為WHO生物制品標準化和評價合作中心，標志著我國在生物制品領域的檢驗、科研能力達到國際一流水平，也就意味著，公眾使用的生物制品質(zhì)量是與國際接軌的。

　　疫苗品種較多，工藝路線復雜，通常主要的生產(chǎn)流程如下：細菌或病毒種子復蘇-發(fā)酵培養(yǎng)-純化-分裝（凍干）-包裝-自檢-批簽發(fā)。國產(chǎn)絕大部分疫苗生產(chǎn)工藝與國外進口疫苗基本一致。麻腮風系列疫苗、卡介苗、乙腦疫苗、黃熱疫苗，百白破類疫苗、流腦疫苗等均由國產(chǎn)疫苗承擔免疫規(guī)劃任務，實踐證明了它們發(fā)揮的巨大作用。同時，在確保每年幾億劑次疫苗的供應的情況下，疫苗企業(yè)也一直在進行工藝改進工作，如：轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)向細胞工廠、生物反應器培養(yǎng)轉(zhuǎn)變，以減少污染提高均質(zhì)性；去除抗生素、硫柳汞、明膠保護劑，以減少外來過敏原等等。

　　可以說，國產(chǎn)疫苗的研發(fā)、制造、檢定、放行是遵循國際標準要求的， WHO近期在回應“山東疫苗案”的聲明中對中國疫苗的質(zhì)量和作出的巨大貢獻給予了肯定：“世衛(wèi)組織了解到中國擴大免疫規(guī)劃使用的疫苗是安全有效的，且通過接種疫苗已經(jīng)消滅了脊髓灰質(zhì)炎和新生兒破傷風，并使中國的疫苗可預防疾病處于較低的水平。世衛(wèi)組織鼓勵中國的父母繼續(xù)通過常規(guī)的預防接種來保護兒童免受疫苗可預防疾病的傷害。”

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