加速程序的收益與風(fēng)險(xiǎn)

　　加速程序縮短了藥品研發(fā)和許可時(shí)間，使更多患者更早獲得治療。但由于這樣的許可以相對(duì)更有限的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，可以預(yù)見，藥品上市后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大。為此，F(xiàn)DA要求申辦者在藥品上市后繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)。

　　（一）收益：縮短研發(fā)和許可時(shí)間

　　加速研發(fā)和許可項(xiàng)目縮短了新藥的臨床研發(fā)時(shí)間，使更多患者能更早獲得治療。例如，在加速程序下，將平均臨床研發(fā)時(shí)間從8.9年縮短到6.2年，而適用加速許可的藥品審評(píng)時(shí)限，平均僅需4.2年。新藥審評(píng)時(shí)間也有了戲劇性減少，從20世紀(jì)80年代的30個(gè)月，降低到1997年的14.5個(gè)月，到2011年則縮短為9.9個(gè)月。

　　在20世紀(jì)90年代中期，《處方藥使用者付費(fèi)法》頒布的短期結(jié)果是，由于處理了遲滯的申請(qǐng)，使許可量達(dá)到巔峰，但每年的許可數(shù)量迅速回到歷史平均值。雖然一度認(rèn)為美國(guó)的藥品審評(píng)過慢，但自從2000年以后，美國(guó)的藥品審評(píng)速度已經(jīng)比加拿大和歐洲更快。在2001年至2010年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中，有64%早于歐洲藥品管理局。

　?。ǘ╋L(fēng)險(xiǎn)：上市后嚴(yán)重不良反應(yīng)

　　然而，較早上市以及研發(fā)和審評(píng)時(shí)間的縮短，也被認(rèn)為是與負(fù)面的公共健康結(jié)果相關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，與其他時(shí)段許可的藥品相比，在監(jiān)管收費(fèi)法案規(guī)定的審評(píng)截止期限前批準(zhǔn)的藥品，更可能存在上市后安全問題，如更有可能因安全性退市，更有可能附有藥品的黑框警示。還有研究者指出，對(duì)于那些獲得更快審評(píng)的藥品而言，其有著更多關(guān)于藥品不良反應(yīng)事件的自發(fā)報(bào)告。

　　之所以出現(xiàn)這樣的結(jié)果，是因?yàn)楸患铀賹徳u(píng)的藥品許可是基于更有限的數(shù)據(jù)得出的。雖然快速路徑和加速許可沒有改變審評(píng)的法定標(biāo)準(zhǔn)，且審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)仍然是有效性和可接受的風(fēng)險(xiǎn)，但是卻減少了滿足此標(biāo)準(zhǔn)需要的證據(jù)數(shù)量，而且改變了證據(jù)的性質(zhì)。例如，在過去十年中，基于有限的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)了部分抗癌藥品，這些試驗(yàn)是非隨機(jī)的和非雙盲的，在一期和二期臨床試驗(yàn)使用了中間終點(diǎn)，而非患者的存活率，它們?cè)陉P(guān)鍵性試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率，要比基于更嚴(yán)格研究獲得許可的癌癥藥品高72%。

　　近期研究表明，加速許可項(xiàng)目批準(zhǔn)的藥品，對(duì)療效加以檢驗(yàn)的中位數(shù)僅為104名患者；相較而言，非加速審評(píng)的藥品對(duì)應(yīng)的中位數(shù)則為580名患者。使用早期臨床試驗(yàn)方法搜集的數(shù)據(jù)是不穩(wěn)定的，在更大規(guī)模、更嚴(yán)格的后續(xù)試驗(yàn)中，可能無(wú)法對(duì)其加以證實(shí)。

　?。ㄈ┥鲜泻笱芯苛x務(wù)的履行

　　FDA擔(dān)心無(wú)法對(duì)藥品的收益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。大約20世紀(jì)70年代，F(xiàn)DA對(duì)某些許可的藥品設(shè)定了四期臨床的要求，要求其在上市后開展確證研究。開展上市后研究的新藥比例，從20世紀(jì)80年代的大約30%，增加到21世紀(jì)初期的大約80%。但這些上市后研究常常被推遲，有的甚至根本沒有啟動(dòng)。基于有限的數(shù)據(jù)，吉妥單抗在2000年被批準(zhǔn)用于治療一種罕見類型的白血病，但在2004年啟動(dòng)的上市后確證性試驗(yàn)表明，服用此藥后死亡率增加，并無(wú)任何療效，于是在2010年將該藥撤出市場(chǎng)。

　　由于擔(dān)心是否能及時(shí)進(jìn)行上市后研究，美國(guó)國(guó)會(huì)在2007年通過修正法案強(qiáng)化了FDA的執(zhí)法權(quán)。然而，直至2011年，40%以上的被批準(zhǔn)藥品還未能履行上市后研究承諾，究竟在多長(zhǎng)時(shí)間完成上市后研究，往往有著更長(zhǎng)的時(shí)間跨度。來(lái)自FDA腫瘤藥物辦公室的一份報(bào)告表明，對(duì)于通過加速許可路徑審批的腫瘤藥物而言，完成上市后研究的時(shí)間從0.8年到12.6年不等，平均值為3.9年。

　　2012年，F(xiàn)DA使用了加速審批程序批準(zhǔn)了貝達(dá)喹啉，這是一種新機(jī)制的抗結(jié)核藥物，用于治療多重耐藥性肺結(jié)核。在審評(píng)該藥時(shí)，F(xiàn)DA使用了痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)換這一替代終點(diǎn)，但關(guān)鍵性試驗(yàn)表明，與那些隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，使用貝達(dá)喹啉的肺結(jié)核患者的死亡率要高出5倍之多。該藥對(duì)患者個(gè)體會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響，還有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究， FDA要求對(duì)貝達(dá)喹啉開展確證性隨機(jī)試驗(yàn)，此試驗(yàn)需要持續(xù)到2022年為止。（摘編自《美國(guó)藥品審評(píng)制度研究》 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版 袁林 著）