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藥品微生物污染是影響藥品質(zhì)量安全的重要因素。為提升藥品質(zhì)量水平、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)、美國(guó)、歐盟的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以及國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）、藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S）、世界衛(wèi)生組織（WHO）等國(guó)際組織，均對(duì)藥品全生命周期的污染監(jiān)測(cè)與質(zhì)量控制提出要求，這也對(duì)藥品微生物檢測(cè)技術(shù)的更新和標(biāo)準(zhǔn)體系的建設(shè)提出新的挑戰(zhàn)。

《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）自1953年首次頒布以來(lái)，歷經(jīng)70余年的持續(xù)發(fā)展，在藥品微生物檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。1953年版《中國(guó)藥典》首次收錄了藥品滅菌檢查法；1978年頒布的《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》首次系統(tǒng)性地收錄了微生物檢查方法；1990年版《中國(guó)藥典》第二增補(bǔ)本正式確立了微生物限度檢查法，并初步建立了藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)體系；2000年版《中國(guó)藥典》首次全面收錄了藥品微生物的限度標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著我國(guó)藥品微生物質(zhì)量控制進(jìn)入規(guī)范化階段。進(jìn)入21世紀(jì)后，藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)制修訂進(jìn)入快速發(fā)展期。2005年版《中國(guó)藥典》新增了微生物檢驗(yàn)方法的有效性評(píng)估要求；2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)范了微生物檢驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系；2015年版《中國(guó)藥典》開(kāi)啟了與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)進(jìn)程；2020年版《中國(guó)藥典》引入過(guò)程控制的要求，創(chuàng)新性地增加了分子生物學(xué)技術(shù)，基本形成了具有中國(guó)特色的藥品微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，藥品微生物檢測(cè)技術(shù)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不斷更新完善。本文以2025年版《中國(guó)藥典》四部微生物相關(guān)通則和指導(dǎo)原則為研究對(duì)象，系統(tǒng)分析其制修訂原則、主要特點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，重點(diǎn)闡述微生物相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)新理念及發(fā)展方向，深入探討藥品全生命周期管理及基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品質(zhì)量控制領(lǐng)域的最新要求，以期為完善《中國(guó)藥典》微生物標(biāo)準(zhǔn)體系提供理論依據(jù)和參考。

微生物標(biāo)準(zhǔn)的修訂概況

檢測(cè)方法及限量標(biāo)準(zhǔn)的修訂

經(jīng)國(guó)家藥典委員會(huì)對(duì)2020年版《中國(guó)藥典》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的全面評(píng)估，從標(biāo)準(zhǔn)的適用性、規(guī)范性、協(xié)調(diào)性和實(shí)施性等方面開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)制修訂和完善工作。2025年版《中國(guó)藥典》四部共收錄微生物相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)26個(gè)，包括通則標(biāo)準(zhǔn)10個(gè)、指導(dǎo)原則16個(gè)。其中，修訂2020年版《中國(guó)藥典》原有標(biāo)準(zhǔn)12個(gè)，占比46%（12/26）；新增標(biāo)準(zhǔn)7個(gè)，占比27%（7/26）；修訂與新增標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)19個(gè)，占微生物相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)總數(shù)的73%（19/26）。另外，2025年版《中國(guó)藥典》還同步修訂了0251藥用輔料、0261制藥用水中的微生物相關(guān)內(nèi)容。

微生物標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際協(xié)調(diào)

立足中國(guó)國(guó)情、借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，2025年版《中國(guó)藥典》穩(wěn)步推進(jìn)微生物標(biāo)準(zhǔn)與ICH的國(guó)際協(xié)調(diào)。通過(guò)直接和部分采納ICH相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，2025年版《中國(guó)藥典》在微生物檢查方法上基本實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)的融合。在無(wú)菌檢查法、微生物計(jì)數(shù)法、控制菌檢查法及非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中，除需與ICH繼續(xù)溝通相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)菌株互認(rèn)外，其余內(nèi)容已基本完成協(xié)調(diào)，在執(zhí)行通行標(biāo)準(zhǔn)和保留個(gè)性要求間達(dá)到了平衡。2025年版《中國(guó)藥典》在微生物檢查方法和限度標(biāo)準(zhǔn)上的改進(jìn)，不僅體現(xiàn)了我國(guó)在藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化進(jìn)程中的積極態(tài)度，也為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的深度融合與發(fā)展，提升標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和準(zhǔn)確性奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

無(wú)菌檢查?在無(wú)菌檢查法中，2025年版《中國(guó)藥典》調(diào)整了對(duì)培養(yǎng)基的質(zhì)控要求，完善了方法適用性試驗(yàn)的菌種選擇，并且對(duì)生物制品培養(yǎng)的特殊要求也進(jìn)行了調(diào)整。同時(shí)，指出實(shí)驗(yàn)室應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，綜合評(píng)估確定日常檢驗(yàn)過(guò)程中陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的必要性、頻次及其他要求。

微生物限度檢查?在微生物計(jì)數(shù)法中，對(duì)菌液制備、培養(yǎng)基適用性檢查及菌數(shù)報(bào)告規(guī)則等方面進(jìn)行了調(diào)整，與無(wú)菌檢查法同步補(bǔ)充了陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的要求。此外，2025年版《中國(guó)藥典》還明確了非無(wú)菌產(chǎn)品中呼吸道吸入給藥制劑、直腸給藥制劑、其他局部給藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)；獨(dú)立了原輔料評(píng)估內(nèi)容，使微生物檢查的限度要求更加科學(xué)和準(zhǔn)確。

藥品研發(fā)階段相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的完善

基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，現(xiàn)代藥品研發(fā)需系統(tǒng)考量微生物污染風(fēng)險(xiǎn)控制要素。隨著《中國(guó)藥典》的持續(xù)完善，微生物控制標(biāo)準(zhǔn)也對(duì)藥品處方篩選和工藝開(kāi)發(fā)階段的抑菌效力檢查、水分活度控制提出了要求。

抑菌效力檢查?2010年版《中國(guó)藥典》首次收載抑菌效力檢查法指導(dǎo)原則。2025年版《中國(guó)藥典》在原有標(biāo)準(zhǔn)上持續(xù)完善，綜合柵欄因子理念，強(qiáng)調(diào)添加了抑菌劑的制劑特性，明確了培養(yǎng)基的適用性檢查、試驗(yàn)菌種濃度評(píng)估和確認(rèn)、薄膜過(guò)濾法的平行測(cè)定，以及計(jì)數(shù)結(jié)果計(jì)算方式等內(nèi)容，提高了方法的實(shí)用性。

水分活度的應(yīng)用?2025年版《中國(guó)藥典》新增非無(wú)菌藥品微生物控制中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則（9211），從微生物生長(zhǎng)所需水分活度、非無(wú)菌藥品水分活度與微生物控制策略，以及水分活度測(cè)定方法三方面，指導(dǎo)企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)、控制生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)置合理的藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)基于風(fēng)險(xiǎn)的微生物控制理念的實(shí)施。

基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理與標(biāo)準(zhǔn)體系

微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求

實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系的創(chuàng)新?2010年版《中國(guó)藥典》首次將藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則納入藥典標(biāo)準(zhǔn)體系，此后歷經(jīng)10余年持續(xù)優(yōu)化。2025年版《中國(guó)藥典》藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（9203）進(jìn)一步與國(guó)際藥典和現(xiàn)代質(zhì)量管理體系接軌，標(biāo)志著我國(guó)藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理邁入新階段。具體優(yōu)化包括三方面：一是整合ICH?Q9核心要素，系統(tǒng)完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系和理念；二是參考ISO/IEC?17205等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，首次建立供應(yīng)商準(zhǔn)入評(píng)估體系，確保實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)中外部提供的產(chǎn)品和服務(wù)的適宜性；三是基于WHO及國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)數(shù)據(jù)可靠性的要求，完善記錄數(shù)據(jù)管理的要素，提高檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度。

藥用輔料微生物標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)?藥用輔料在制劑中發(fā)揮著賦形、載體傳遞、穩(wěn)定藥物等核心功能，伴隨仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的深入實(shí)施，我國(guó)對(duì)藥用輔料和包材的管理已從孤立的監(jiān)管體系，重構(gòu)為以制劑為核心的全生命周期管理體系。新版藥用輔料通則（0251）細(xì)化了對(duì)微生物控制的規(guī)定，通過(guò)科學(xué)的評(píng)估工具與評(píng)估方法，系統(tǒng)識(shí)別藥用輔料中微生物風(fēng)險(xiǎn)，制定科學(xué)合理的限度標(biāo)準(zhǔn)。由于藥用輔料的多樣性特征，新標(biāo)準(zhǔn)特別強(qiáng)調(diào)，當(dāng)通用微生物檢查方法無(wú)法適用時(shí)，需根據(jù)其特性進(jìn)行方法適用性確認(rèn)，通過(guò)系統(tǒng)的研究確定科學(xué)、有效的檢測(cè)方案。

（國(guó)家藥典委員會(huì)供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)